The invention provides a preparation method of 3 \u2011 nitro \u2011 2 \u2011 hydroxybiphenyl \u2011 3 \u2011 formic acid, in which 2 \u2011 halogenated acrolein and nitromethane are used as starting materials, 2 \u2011 halogenated \u2011 4 \u2011 nitrobutyraldehyde is obtained by addition reaction, and then 2 \u2011 (3 \u2011 alkoxycarbonyl) phenyl \u2011 4 \u2011 halogenated \u2011 6 \u2011 nitro \u2011 hexyl \u2011 2 \u2011 enoic acid is obtained by dehydration condensation with 3 \u2011 alkoxycarbonyl phenylacetate 3 \u2011 nitro \u2011 2 \u2011 hydroxybiphenyl \u2011 3 \u2011 formate was obtained by cyclization and hydrolysis, and 3 \u2011 nitro \u2011 2 \u2011 hydroxybiphenyl \u2011 3 \u2011 formate was obtained by acidification. The raw material of the method is cheap and easy to obtain, the process flow is short and the cost is low; the amount of waste acid waste water is small and the environment is green; the method has good reaction selectivity, less side reactions, high product yield and purity, and is suitable for large-scale production.
【技术实现步骤摘要】
一种3’-硝基-2’-羟基联苯-3-甲酸的制备方法
本专利技术涉及一种3’-硝基-2’-羟基联苯-3-甲酸的制备方法,属于医药化学
技术介绍
艾曲波帕(Eltrombopag),化学名:3’-{(2Z)-2-[1-(3,4-二甲苯基)-3-甲基-5-氧代-1,5-二氢-4H-吡唑-4-亚基]肼基}-2’-羟基-3-联苯基甲酸-双-氨基乙醇盐(1:2),是英国葛兰素史克公司开发的一种小分子血小板生成素受体激动剂。艾曲波帕于2008年11月获得FDA批准在美国上市(商品名:Promacta),初次作为短期医治缓慢特发性血小板削减性紫癜(ITP)药物,是首个获准治疗成人慢性ITP患者的口服非肽类血小板生成素受体激动剂。2012年11月,艾曲波帕获批用于缓慢丙型肝炎病人的血小板削减症医治。随后,临床研究证实艾曲波帕不仅可促使巨核细胞的增殖、分化,促进血小板的生成,还有促进骨髓造血干细胞的增殖和分化,从而改善造血功能的作用,于2014年批准用于治疗经免疫抑制疗法无效的重型再生障碍性贫血患者。其中,3’-硝基-2’-羟基联苯-3-甲酸(I)可用于制备艾曲波帕,是制备艾曲波帕的关键中间体。艾曲波帕和3’-硝基-2’-羟基联苯-3-甲酸(I)的结构式如下所示。目前现有技术中,艾曲波帕关键中间体3’-硝基-2’-羟基联苯-3-甲酸主要有以下两种合成路线。一、专利文献US2004019190以2-溴苯酚为初始原料(合成路线一),经硝化反应、甲基化反应生成2-溴-6-硝基苯甲醚(化合物4),随后化 ...
【技术保护点】
1.一种式Ⅰ所示的3’-硝基-2’-羟基联苯-3-甲酸的制备方法,包括步骤:/n(1)2-卤代丙烯醛和硝基甲烷经加成反应得到式Ⅱ化合物;/n
【技术特征摘要】
1.一种式Ⅰ所示的3’-硝基-2’-羟基联苯-3-甲酸的制备方法,包括步骤:
(1)2-卤代丙烯醛和硝基甲烷经加成反应得到式Ⅱ化合物;
其中,式Ⅱ化合物结构式中,X为Cl或Br;
(2)式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物经脱水缩合得到式Ⅳ化合物;然后经环化反应、水解反应,酸化得到3’-硝基-2’-羟基联苯-3-甲酸(Ⅰ);
其中,式III化合物和式IV化合物结构式中,R1为甲基、乙基、异丙基或叔丁基,R2为甲基、乙基、异丙基或叔丁基,R1和R2相同或不同;式IV化合物结构式中的X与式Ⅱ化合物结构式中的X具有相同的含义。
2.根据权利要求1所述的3’-硝基-2’-羟基联苯-3-甲酸的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,包括以下条件中的一项或多项:
(a)所述2-卤代丙烯醛为2-氯丙烯醛或2-溴丙烯醛;
(b)2-卤代丙烯醛和硝基甲烷的加成反应是于溶剂A中、碱催化剂的作用下进行;
优选的,所述溶剂A为乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊醚、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,2-二甲氧基乙烷或氯苯中的一种或两种以上的组合;所述溶剂A和2-卤代丙烯醛的质量比为(0-15):1;进一步优选的,所述溶剂A和2-卤代丙烯醛的质量比为(0-5):1;
优选的,所述碱催化剂为哌啶、4-甲基哌啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)或1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯(DBN)中的一种或两种以上的组合;所述碱催化剂的质量为2-卤代丙烯醛质量的0.5-5%;优选的,所述碱催化剂的质量为2-卤代丙烯醛质量的0.5-1.5%;
(c)所述硝基甲烷和2-卤代丙烯醛的摩尔比为(0.9-1.1):1。
3.根据权利要求1所述的3’-硝基-2’-羟基联苯-3-甲酸的制备方法,其特征在于,步骤(1)中所述加成反应温度为10-100℃;优选的,所述加成反应温度为30-70℃。
4.根据权利要求1所述的3’-硝基-2’-羟基联苯-3-甲酸的制备方法,其特征在于,步骤(2)中,包括以下条件中的一项或多项:
(a)式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物的脱水缩合反应是于溶剂B中、酸催化剂的作用下进...
【专利技术属性】
技术研发人员:刘月盛,戚聿新,张明峰,
申请(专利权)人:新发药业有限公司,
类型:发明
国别省市:山东;37
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