一种3’-硝基-2’-羟基联苯-3-甲酸的制备方法技术

技术编号:22590187 阅读:76 留言:0更新日期:2019-11-20 08:51
本发明专利技术提供一种3’‑硝基‑2’‑羟基联苯‑3‑甲酸的制备方法,该方法利用2‑卤代丙烯醛和硝基甲烷为起始原料,经加成反应得到2‑卤代‑4‑硝基正丁醛,然后和3‑烷氧基羰基苯乙酸酯经脱水缩合得到2‑(3‑烷氧基羰基)苯基‑4‑卤代‑6‑硝基正己‑2‑烯酸酯,然后经环化反应、水解反应得到3’‑硝基‑2’‑羟基联苯‑3‑甲酸盐,酸化得到3’‑硝基‑2’‑羟基联苯‑3‑甲酸。本发明专利技术方法原料价廉易得,工艺流程简短,成本低;废酸废水产生量少,绿色环保;且本发明专利技术方法反应选择性好,副反应少,产品收率和纯度高;适于大规模化生产。

A preparation method of 3 '- nitro-2' - hydroxybiphenyl-3-carboxylic acid

The invention provides a preparation method of 3 \u2011 nitro \u2011 2 \u2011 hydroxybiphenyl \u2011 3 \u2011 formic acid, in which 2 \u2011 halogenated acrolein and nitromethane are used as starting materials, 2 \u2011 halogenated \u2011 4 \u2011 nitrobutyraldehyde is obtained by addition reaction, and then 2 \u2011 (3 \u2011 alkoxycarbonyl) phenyl \u2011 4 \u2011 halogenated \u2011 6 \u2011 nitro \u2011 hexyl \u2011 2 \u2011 enoic acid is obtained by dehydration condensation with 3 \u2011 alkoxycarbonyl phenylacetate 3 \u2011 nitro \u2011 2 \u2011 hydroxybiphenyl \u2011 3 \u2011 formate was obtained by cyclization and hydrolysis, and 3 \u2011 nitro \u2011 2 \u2011 hydroxybiphenyl \u2011 3 \u2011 formate was obtained by acidification. The raw material of the method is cheap and easy to obtain, the process flow is short and the cost is low; the amount of waste acid waste water is small and the environment is green; the method has good reaction selectivity, less side reactions, high product yield and purity, and is suitable for large-scale production.

【技术实现步骤摘要】
一种3’-硝基-2’-羟基联苯-3-甲酸的制备方法
本专利技术涉及一种3’-硝基-2’-羟基联苯-3-甲酸的制备方法,属于医药化学

技术介绍
艾曲波帕(Eltrombopag),化学名:3’-{(2Z)-2-[1-(3,4-二甲苯基)-3-甲基-5-氧代-1,5-二氢-4H-吡唑-4-亚基]肼基}-2’-羟基-3-联苯基甲酸-双-氨基乙醇盐(1:2),是英国葛兰素史克公司开发的一种小分子血小板生成素受体激动剂。艾曲波帕于2008年11月获得FDA批准在美国上市(商品名:Promacta),初次作为短期医治缓慢特发性血小板削减性紫癜(ITP)药物,是首个获准治疗成人慢性ITP患者的口服非肽类血小板生成素受体激动剂。2012年11月,艾曲波帕获批用于缓慢丙型肝炎病人的血小板削减症医治。随后,临床研究证实艾曲波帕不仅可促使巨核细胞的增殖、分化,促进血小板的生成,还有促进骨髓造血干细胞的增殖和分化,从而改善造血功能的作用,于2014年批准用于治疗经免疫抑制疗法无效的重型再生障碍性贫血患者。其中,3’-硝基-2’-羟基联苯-3-甲酸(I)可用于制备艾曲波帕,是制备艾曲波帕的关键中间体。艾曲波帕和3’-硝基-2’-羟基联苯-3-甲酸(I)的结构式如下所示。目前现有技术中,艾曲波帕关键中间体3’-硝基-2’-羟基联苯-3-甲酸主要有以下两种合成路线。一、专利文献US2004019190以2-溴苯酚为初始原料(合成路线一),经硝化反应、甲基化反应生成2-溴-6-硝基苯甲醚(化合物4),随后化合物4与3-羧基苯硼酸在钯催化下发生偶联生成3’-硝基-2’-甲氧基联苯-3-甲酸(化合物5),最后,化合物5在氢溴酸和醋酸作用下脱甲基生成3’-硝基-2’-羟基联苯-3-甲酸(I)。合成路线1如下所示。但上述合成路线1路线长,起始步骤硝化反应产率极低,仅为25%,而且会产生大量废酸,环境代价大。构建联苯骨架使用钯催化的偶联反应,昂贵催化剂的使用使合成成本巨大。另外,一些常规反应如羟基的保护使用价格贵的甲基化试剂碘甲烷,也增加了反应成本,不适用于大规模生产。二、中国专利文献CN104725318A描述了中间体3’-硝基-2’-羟基联苯-3-甲酸的另一合成方法(合成路线二),该路线以2-硝基苯酚为初始原料,经溴代反应生成2-溴-6-硝基苯酚(化合物3),随后化合物3与3-羧基苯硼酸在钯催化下发生偶联生成3’-硝基-2’-羟基联苯-3-甲酸(Ⅰ)。合成路线2如下所示。与合成路线1相似,合成路线2也同样使用昂贵的钯催化剂来构建联苯骨架,此外,在溴代试剂的选择上,NBS/ButNH2的使用也增加了反应成本,不适用于大规模生产。
技术实现思路
针对现有技术的不足,本专利技术提供一种3’-硝基-2’-羟基联苯-3-甲酸的制备方法。本专利技术方法原料价廉易得,工艺流程简短,成本低;废酸废水产生量少,绿色环保;且本专利技术方法反应选择性好,副反应少,产品收率和纯度高;适于大规模化生产。术语说明:式Ⅱ化合物:2-卤代-4-硝基正丁醛(Ⅱ);式Ⅲ化合物:3-烷氧基羰基苯乙酸酯(Ⅲ);式Ⅳ化合物:2-(3-烷氧基羰基)苯基-4-卤代-6-硝基正己-2-烯酸酯(Ⅳ);式Ⅰ化合物:3’-硝基-2’-羟基联苯-3-甲酸(Ⅰ)。本说明书中,所述化合物编号与结构式编号完全一致,具有相同的指代关系,以化合物结构式为依据。本专利技术的技术方案如下:一种式Ⅰ所示的3’-硝基-2’-羟基联苯-3-甲酸的制备方法,包括步骤:(1)2-卤代丙烯醛和硝基甲烷经加成反应得到式Ⅱ化合物;其中,式Ⅱ化合物结构式中,X为Cl或Br;(2)式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物经脱水缩合得到式Ⅳ化合物;然后经环化反应、水解反应,酸化得到3’-硝基-2’-羟基联苯-3-甲酸(Ⅰ);其中,式III化合物和式IV化合物结构式中,R1为甲基、乙基、异丙基或叔丁基,R2为甲基、乙基、异丙基或叔丁基,R1和R2相同或不同;式IV化合物结构式中的X与式Ⅱ化合物结构式中的X具有相同的含义。根据本专利技术,优选的,步骤(1)中所述2-卤代丙烯醛为2-氯丙烯醛或2-溴丙烯醛。根据本专利技术,优选的,步骤(1)中,2-卤代丙烯醛和硝基甲烷的加成反应是于溶剂A中、碱催化剂的作用下进行。优选的,所述溶剂A为乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊醚、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,2-二甲氧基乙烷或氯苯中的一种或两种以上的组合;所述溶剂A和2-卤代丙烯醛的质量比为(0-15):1;进一步优选的,所述溶剂A和2-卤代丙烯醛的质量比为(0-5):1。优选的,所述碱催化剂为哌啶、4-甲基哌啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)或1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯(DBN)中的一种或两种以上的组合;所述碱催化剂的质量为2-卤代丙烯醛质量的0.5-5%;优选的,所述碱催化剂的质量为2-卤代丙烯醛质量的0.5-1.5%。根据本专利技术,优选的,步骤(1)中所述硝基甲烷和2-卤代丙烯醛的摩尔比为(0.9-1.1):1。根据本专利技术,优选的,步骤(1)中所述加成反应温度为10-100℃;优选的,所述加成反应温度为30-70℃。加成反应时间为2-10小时;优选的,加成反应时间为3-5小时。根据本专利技术,优选的,步骤(2)中,式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物的脱水缩合反应是于溶剂B中、酸催化剂的作用下进行。优选的,所述溶剂B为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊醚、1,2-二甲氧基乙烷或甲苯中的一种或两种以上的组合;所述溶剂B和式Ⅲ化合物的质量比为(5-15):1;进一步优选的,所述溶剂B和式Ⅲ化合物的质量比为(5-10):1。优选的,所述酸催化剂为对甲基苯磺酸、苯磺酸、甲基磺酸、98wt%浓硫酸;所述酸催化剂的质量为式Ⅲ化合物质量的0.5%~5.0%;进一步优选的,所述酸催化剂的质量为式Ⅲ化合物质量的0.8%~2.5%。根据本专利技术,优选的,步骤(2)中所述式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物的摩尔比为(0.9-1.2):1。根据本专利技术,优选的,步骤(2)中所述脱水缩合反应温度为40-100℃;优选的,所述脱水缩合反应温度为60-80℃。脱水缩合反应时间为2-10小时;优选的,脱水缩合反应时间为3-6小时。根据本专利技术,优选的,步骤(2)中,所述环化反应和水解反应均是在碱存在下进行的;所述碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾或氢氧化钠;所述碱和式Ⅲ化合物的摩尔比为(1.0-3.0):1。根据本专利技术,优选的,步骤(2)中所述环化反应和水解反应的温度相同,均为20~80℃;优选的,所述环化反应和水解反应的温度均为40~60℃。环化反应和水解反应的总时间为1~5小时;优选的,环化反应和水解反应的总时间为2-3小时。根据本专利技术,优选的,步骤(2)中,由式Ⅳ化合物经环化反应、水解反应,酸化制备3’-硝基-2’-羟基联苯本文档来自技高网
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【技术保护点】
1.一种式Ⅰ所示的3’-硝基-2’-羟基联苯-3-甲酸的制备方法,包括步骤:/n(1)2-卤代丙烯醛和硝基甲烷经加成反应得到式Ⅱ化合物;/n

【技术特征摘要】
1.一种式Ⅰ所示的3’-硝基-2’-羟基联苯-3-甲酸的制备方法,包括步骤:
(1)2-卤代丙烯醛和硝基甲烷经加成反应得到式Ⅱ化合物;



其中,式Ⅱ化合物结构式中,X为Cl或Br;
(2)式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物经脱水缩合得到式Ⅳ化合物;然后经环化反应、水解反应,酸化得到3’-硝基-2’-羟基联苯-3-甲酸(Ⅰ);



其中,式III化合物和式IV化合物结构式中,R1为甲基、乙基、异丙基或叔丁基,R2为甲基、乙基、异丙基或叔丁基,R1和R2相同或不同;式IV化合物结构式中的X与式Ⅱ化合物结构式中的X具有相同的含义。


2.根据权利要求1所述的3’-硝基-2’-羟基联苯-3-甲酸的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,包括以下条件中的一项或多项:
(a)所述2-卤代丙烯醛为2-氯丙烯醛或2-溴丙烯醛;
(b)2-卤代丙烯醛和硝基甲烷的加成反应是于溶剂A中、碱催化剂的作用下进行;
优选的,所述溶剂A为乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊醚、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,2-二甲氧基乙烷或氯苯中的一种或两种以上的组合;所述溶剂A和2-卤代丙烯醛的质量比为(0-15):1;进一步优选的,所述溶剂A和2-卤代丙烯醛的质量比为(0-5):1;
优选的,所述碱催化剂为哌啶、4-甲基哌啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)或1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯(DBN)中的一种或两种以上的组合;所述碱催化剂的质量为2-卤代丙烯醛质量的0.5-5%;优选的,所述碱催化剂的质量为2-卤代丙烯醛质量的0.5-1.5%;
(c)所述硝基甲烷和2-卤代丙烯醛的摩尔比为(0.9-1.1):1。


3.根据权利要求1所述的3’-硝基-2’-羟基联苯-3-甲酸的制备方法,其特征在于,步骤(1)中所述加成反应温度为10-100℃;优选的,所述加成反应温度为30-70℃。


4.根据权利要求1所述的3’-硝基-2’-羟基联苯-3-甲酸的制备方法,其特征在于,步骤(2)中,包括以下条件中的一项或多项:
(a)式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物的脱水缩合反应是于溶剂B中、酸催化剂的作用下进...

【专利技术属性】
技术研发人员:刘月盛戚聿新张明峰
申请(专利权)人:新发药业有限公司
类型:发明
国别省市:山东;37

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