用于控制生物技术过程的方法技术

一种用于控制生物技术过程的方法，在所述生物技术过程中，在过程发展期间借助于生物质将原料转化成产品，而且确定重要的过程参数用于进行监控。在所述生物技术过程的发展期间，周期性重复地估计（1）在所述过程中使用的生物质的当前浓度，接着，周期性重复地确定（2）可测量的过程参数的当前的测量值并且从中确定（3）附加的过程参数的当前的值。使可测量的过程参数的当前的测量值和附加的过程参数的当前的所确定的值与生物质的总是时间相关的浓度产生关系。接着，根据生物质的当前浓度和可测量的过程参数的当前的测量值以及附加的过程参数的所确定的当前的值来推导出（4）当前的细胞特异性新陈代谢指标，所述当前的细胞特异性新陈代谢指标接着与确定性过程模型相结合地来使用（5）。

Methods for controlling biotechnology processes

A method for controlling a biotechnology process in which raw materials are converted into products by means of biomass during the process development, and important process parameters are determined for monitoring. During the development of the biotechnology process, the current concentration of (1) the biomass used in the process is estimated periodically and repeatedly, and then (2) the current measured value of the measurable process parameter is determined periodically and repeatedly and (3) the current value of the additional process parameter is determined from it. The current measured value of the measurable process parameter and the current determined value of the additional process parameter are related to the concentration of biomass which is always time-dependent. Then, according to the current concentration of biomass, the current measured value of measurable process parameters and the determined current value of additional process parameters, (4) the current cell-specific metabolism index, which is then used in combination with the deterministic process model, (5).

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于控制生物技术过程的方法
本专利技术总体上涉及生物技术和所谓的生物工程的领域。特别是，本专利技术涉及一种用于控制生物技术过程的方法。在这些生物技术过程中，在过程发展期间，借助于生物质、诸如活细胞和/或微生物将原料转化成产品。在此，在过程发展期间，确定对于监控来说重要的过程参数。
技术介绍
如今，生物技术过程在不同的领域、诸如在食品和饮料工业中、在生物制药业中、在对生物燃料的制造等等中被使用。生物技术过程、如尤其是发酵过程例如形成了在产生啤酒、威士忌或葡萄酒时、在产生生物燃料时或者在制造疫苗或抗生素时的关键技术。在像发酵那样的生物技术过程中，通常借助于生物质通过酶促转化将基质的有机原料、诸如糖、葡萄糖等等转化成产品、诸如酒、酸、燃气等等。生物技术过程或发酵通过将所谓的生物质添加到基质中来有意地被触发。在生物技术过程中，例如使用活细胞和/或微生物，诸如细菌、真菌或其它生物细胞，作为生物质。生物技术过程通常在所谓的生物反应器中进行，在所述生物反应器中，相应的生物技术过程的环境和反应条件可以被控制和优化。对于发酵过程来说，生物反应器也被称作发酵罐。为了在尽可能最优的条件下或以所希望的浓度来获得要由所使用的生物质来生产的物质，在生物反应器中，用于相应的生物技术过程的相对应的环境和/或过程参数、诸如pH值、温度、氧气供应量、氮气供应量、葡萄糖含量或者搅拌设置等等被调节和控制。不过，生物技术过程在生物学上复杂而且非常敏感。因而，需要对生物技术过程的不断的精确的监控，以便为了过程的始终如一并且最优的发展而保证在生物反应器中的相对应的环境条件，而且借此所使用的生物质可以在液体培养基中生长并且生产所希望的物质。为了优化生物技术过程，还需要精确地知道生化代谢过程，以便在资源消耗最低的情况下实现最高的产量。不过，对生物技术过程并且在此尤其是对生化代谢过程的不断的精确的监控和控制并不能简单地实现。很多为此所需的过程参数和细胞特异性指标、诸如代谢物的浓度（代谢物是酶促反应的原料或产品或中间产品，所述酶促反应毫无疑问是在细胞和/或微生物中进行）或者产品的浓度以及因此也包括转化率等等不能直接被测量。如今，生物技术过程常常从投资角度来运行和控制。也就是说，在如今的设备或生物反应器中，例如借助于所谓的闭环控制（ClosedLoopRegelung）来将环境条件（例如温度、pH值、氧气含量等等）调整到某个值并且使这些环境条件大多保持恒定。对于相应的过程来说所需的养料添加常常通过所规定的所谓的喂养策略来控制。此外，例如测量过程参数、诸如碱消耗、氧气消耗和二氧化碳排放，用于进行调节，而且以便获得针对生物质的特性或针对细胞特性所推导出的参量。不过，在这种过程控制和监视中，生化过程不是详细地被监控和调节，而是通常只检测总和。对环境条件的精确的设置，也就是说对例如温度、pH值、氧气含量的精确的设置、养料供给的策略等等通常在过程研发中被规定。也就是说，这些设置对于某种过程控制来说例如借助于过程的数学建模来确定和优化，其中该过程接着在生产期间只是更多地依据预先给定的设置来控制。但是，该过程不再能被改动。不过，如果在过程发展期间在生产条件方面出现不可影响的变化，诸如在生产溶液、养料或者培养基的成分方面或在所使用的生物的特性方面的改变，则这可能导致产量的损失和/或该过程可能随着时间的推移偏离在过程研发中所规定的最适环境条件越来越远。对于损失和/或偏离来说，可能存在不同的原因，诸如在过程中的错误（例如污染物、错误的熏蒸等等）、生物变异性（例如在所使用的生物质的预培养方面的差异；在细胞株方面的差异，等等）或者在过程控制中的变异性（例如在原料方面的差异、在基质成分方面的波动、在技术设备方面的差异）。这些不同的原因常常只能困难地被确定并且几乎不能被修正，因为缺少了基本的生化和/或生物过程的数据和特性值。此外，例如传感器的测量误差（例如在生产期间的漂移）或者在调节机制中的误差在有些情况下只能困难地被识别出。不过，目前在生物技术过程的发展期间并不直接提供或几乎不直接提供关于如下细胞特异性新陈代谢指标的信息，这些细胞特异性新陈代谢指标可能会被用于对生物技术过程的修正式调节和控制。
技术实现思路
因而，本专利技术所基于的任务在于：说明一种用于控制生物技术过程的方法，其中可以在过程发展期间简单地并且安全地确定细胞特异性新陈代谢指标，这些细胞特异性新陈代谢指标可以被用于过程研发以及过程控制。该任务通过开头提到的类型的具有专利独立权利要求的特征的方法来解决。本专利技术的有利的实施方式在从属权利要求中描述。按照本专利技术，通过开头所提及的类型的方法来解决该任务，该方法中，在生物技术过程的过程发展期间，周期性重复地估计在过程中所使用的生物质的当前浓度。接着，周期性重复地确定可测量的过程参数的当前的测量值并且从中确定附加的过程参数的当前的值。随后，使可测量的过程参数的当前的测量值和附加的过程参数的当前的所确定的值与生物质的总是时间相关的浓度产生关系。也就是说，在周期性重复的测量周期内，首先确定当前的生物质浓度并且接着相对应地确定可测量的过程参数的当前的测量值并且确定附加的过程参数的从中所确定的当前的值，而且接着将它们彼此组合。接着，根据生物质的当前浓度和可测量的过程参数的当前的测量值和附加的过程参数的所确定的当前的值的组合来推导出当前的细胞特异性新陈代谢指标。接着，结合所谓的确定性过程模型来使用当前的细胞特异性新陈代谢指标。按照本专利技术所提出的解决方案的主要方面在于：通过在生物技术过程中的几乎任何时间点所提供的当前的细胞特异性新陈代谢指标来获得关于生物技术参量的直接信息。在此，细胞特异性新陈代谢指标例如可以包括对氧气和养料（例如葡萄糖）的细胞特异性摄取率、细胞特异性转化或生产率、特异性细胞生长、细胞特异性二氧化碳排放等等。借此，得到细胞参数的在过程发展期间获得的并且当前的值，作为当前的细胞特异性新陈代谢指标，这些细胞参数能够实现从生物或生化视角来查看相应的生物技术过程、尤其是所属的细胞代谢。接着，当前的细胞特异性新陈代谢指标可以与所谓的确定性过程模型相结合地来使用。借助于所谓的确定性过程模型，可以描述在生物技术过程期间的新陈代谢和分解代谢过程。在此，在相应的生物技术过程的相应使用的生物活性细胞（生物质）之内和之外的已知的生化过程借助于数学方程、诸如微分方程来描述，以便例如可以预测每个时间点的重要的过程参数的值（例如葡萄糖浓度、乙醇浓度、生物量等等）。在此，例如可以使用生物质的初始值以及针对相应的生物技术过程过称后准备装罐的养料（例如葡萄糖）的初始值，作为确定性过程模型的初始值。按照本专利技术的方法还提供了如下优点：对过程的决策和调节可以非常简单地基于当前的过程特定的生物或生化信息来执行。通过按照本专利技术的方法，例如在生物技术过程的任何时间点的生物质的浓度、代谢物的浓度以及转化或生产率都已知而且必要时也可以直接被调节。此外，基于当前的细胞特异性新陈代谢指标、尤其是与所谓的确定性过程模型相结合地可以反推出可能出现的测量误差或者传感器损坏。在此有利本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于控制生物技术过程的方法，其中在过程发展期间，借助于生物质、尤其是活细胞和/或微生物来将原料转化成产品，而且其中重要的过程参数被确定，其特征在于，在所述生物技术过程的过程发展期间，周期性重复地估计（1）在所述过程中使用的生物质的当前浓度，/n周期性重复地确定（2）可测量的过程参数的当前的测量值，/n根据所述可测量的过程参数的当前的测量值来确定（3）附加的过程参数的当前的值，/n使所述可测量的过程参数的当前的测量值和所述附加的过程参数的当前的所确定的值与所述生物质的总是时间相关的浓度产生关系，/n从中推导出（4）当前的细胞特异性新陈代谢指标，而且结合所谓的确定性过程模型来使用（5）所述当前的细胞特异性新陈代谢指标。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170404 EP 17164767.01.一种用于控制生物技术过程的方法，其中在过程发展期间，借助于生物质、尤其是活细胞和/或微生物来将原料转化成产品，而且其中重要的过程参数被确定，其特征在于，在所述生物技术过程的过程发展期间，周期性重复地估计（1）在所述过程中使用的生物质的当前浓度，
周期性重复地确定（2）可测量的过程参数的当前的测量值，
根据所述可测量的过程参数的当前的测量值来确定（3）附加的过程参数的当前的值，
使所述可测量的过程参数的当前的测量值和所述附加的过程参数的当前的所确定的值与所述生物质的总是时间相关的浓度产生关系，
从中推导出（4）当前的细胞特异性新陈代谢指标，而且结合所谓的确定性过程模型来使用（5）所述当前的细胞特异性新陈代谢指标。


2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述附加的过程参数的当前的值借助于所谓的平衡过程模型根据所述可测量的过程参数的所测量的当前的值来计算（3）。


3.根据权利要求1至2之一所述的方法，其特征在于，使用如下这种过程参数作为可测量的过程参数，对于所述过程参数来说，在所述生物技术过程的发展期间能够几乎实时地确定（2）当前的测量值。


4.根据权利要求1至3之一所述的方法，其特征在于，使用（3）可推导出的消耗和生产量，作为附加的过程参数。


5....

【专利技术属性】
技术研发人员：M约克施，
申请(专利权)人：西门子股份公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE