A composition comprising an albumin binding domain and a fusion conjugate (E. G., a cytokine or a binding portion) is provided. Such agents have increased serum half-life and are used in applications requiring one or more of these agents, such as oncology applications.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】白蛋白结合结构域融合蛋白
技术介绍
虽然生物制剂可用于治疗许多疾病，包含癌症，但此类分子的短循环半衰期表示主要障碍。生物制剂可用于以各种方式治疗癌症。基于细胞因子的疗法可以通过干扰此类细胞如何生长和繁殖而直接对癌细胞起作用。细胞因子还可以通过促进杀伤T细胞和其它攻击癌细胞的细胞的生长来刺激免疫系统。进一步，细胞因子可以促进癌细胞发出吸引免疫系统细胞的化学物质。参见，例如，Dranoff，《癌症自然评论(NatureReviewsCancer)》4:11-22(2004)；以及Zhang等人，《美国国家科学院院刊(ProcNatlAcadSciU.S.A.)》106(18):7513-7518(2009)。抗体作为治疗剂是可期待的，因为它们识别具有特异性和高亲和力两者的靶标的能力。基于单克隆抗体的疗法，包含靶向肿瘤表面抗原和限制T细胞活化的抑制信号的那些疗法，已经成为20多年来癌症疗法的标准组分。参见，例如，Weiner，《癌症自然评论(NatRevCancer)》15(6):361-370(2015)。短循环半衰期表示针对许多生物制剂的主要障碍。参见，例如，Perdreau等人，《欧洲细胞因子网络(EuropeanCytokineNetwork)》21:297-307(2010)。此类短效疗法需要频繁的剂量配置，这可能降低对于临床，特别是对于慢性病症的适用性。需要长的血清半衰期，因为它会减少对重复注射分子的需求，以达到在治疗上相关的血清浓度。延长治疗蛋白的半衰期的方法包含：聚乙二醇化、与人血清白蛋白(HSA)融合、与人免疫球蛋白I...
【技术保护点】
1.一种包括白蛋白结合结构域(ABD)的组合物，所述ABD包括：/na)可变重链，所述可变重链包括图2中所描绘的可变重链中的任一个的vhCDR1、vhCDR2和vhCDR3；以及/nb)可变轻链，所述可变轻链包括图2中所描绘的可变轻链中的任一个的vlCDR1、vlCDR2和vlCDR3。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种包括白蛋白结合结构域(ABD)的组合物，所述ABD包括：
a)可变重链，所述可变重链包括图2中所描绘的可变重链中的任一个的vhCDR1、vhCDR2和vhCDR3；以及
b)可变轻链，所述可变轻链包括图2中所描绘的可变轻链中的任一个的vlCDR1、vlCDR2和vlCDR3。
2.根据权利要求2所述的包括白蛋白结合结构域的组合物，其中所述vhCDR1包括根据图2中所描绘的所述vhCDR1、vhCDR2和vhCDR3序列中的任一个的vhCDR1序列，所述vhCDR2包括根据其中任一个的vhCDR2序列，并且所述vhCDR3包括根据其中任一个的vhCDR3序列。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述可变重链包括图2中所描绘的所述可变重链中的任一个的序列。
4.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述
所述vlCDR1包括根据图2中所描绘的所述vlCDR1、vlCDR2和vhCDR3序列中的任一个的vlCDR1序列，所述vlCDR2包括根据其中任一个的vlCDR2序列，并且所述vlCDR3包括根据其中任一个的vlCDR3序列。
5.根据权利要求4所述的组合物，其中所述可变轻链包括图2中所描绘的所述可变轻链中的任一个的序列。
6.根据权利要求1所述的组合物，其中所述白蛋白结合结构域包括A10m3的可变重链和可变轻链(图2D)。
7.一种包括变体IL-15的组合物，如与亲本IL-15相比，所述变体IL-15包括选自由以下组成的组的一个或多个氨基酸取代：K86A、K86R、N112A、N112S、N112Q、K86A/N112A、K86R/N112A、K86A/N112S、K86R/N112S、K86A/N112Q、K86R/N112Q、K86A/N112A/N79A、K86R/N112A/N79A、K86A/N112A/N79D、K86R/N112A/N79D、K86A/N112A/N79Q、K86R/N112A/N79Q、K86A/N112A/N71D、K86R/N112A/N71D、K86A/N112A/N71Q、K86R/N112A/N71Q、K86A/N112A/N71D/N79A、K86A/N112A/N71D/N79D、K86A/N112A/N71Q/N79A、K86A/N112A/N71Q/N79D、K86R/N112A/N71D/N79A、K86R/N112A/N71D/N79D、K86R/N112A/N71D/N79Q、K86R/N112A/N71Q/N79A、K86R/N112A/N71Q/N79D以及K86R/N112A/N71Q/N79Q。
8.根据权利要求7所述的包括变体IL-15的组合物，其中所述变体IL-15包括图3中所描绘的变体IL-15中的任一个的氨基酸序列。
9.根据权利要求7或8所述的包括变体IL-15的组合物，其进一步包括连接到所述IL-15的IL-15受体α(IL-15Rα)。
10.一种包括连接到融合配偶体的ABD的白蛋白结合结构域(ABD)融合蛋白，其中所述ABD包括可变重链和可变轻链，所述可变重链包括图2中所描绘的可变重链中的任一个的vhCDR1、vhCDR2和vhCDR3，所述可变轻链包括图2中所描绘的可变轻链中的任一个的vlCDR1、vlCDR2和vlCDR3。
11.根据权利要求10所述的ABD融合蛋白，其中所述vhCDR1包括根据图2中所描绘的所述vhCDR1、vhCDR2和vhCDR3序列中的任一个的vhCDR1序列，所述vhCDR2包括根据其中任一个的vhCDR2序列，并且所述vhCDR3包括根据其中任一个的vhCDR3序列。
12.根据权利要求11所述的ABD融合蛋白，其中所述可变重链包括图2中所描绘的所述可变重链序列中的任一个的序列。
13.根据权利要求10到12中任一项所述的ABD融合蛋白，其中所述vlCDR1包括根据图2中所描绘的所述vlCDR1、vlCDR2和vhCDR3序列中的任一个的vlCDR1序列，所述vlCDR2包括根据其中任一个的vlCDR2序列，并且所述vlCDR3包括根据其中任一个的vlCDR3序列。
14.根据权利要求13所述的ABD融合蛋白，其中所述可变轻链包括图2中所描绘的所述可变轻链序列中的任一个的序列。
15.根据权利要求10所述的ABD融合蛋白，其中所述可变重链和所述可变轻链分别包括A10m3的可变重链和可变轻链(图2D)。
16.根据权利要求10所述的ABD融合蛋白，其中所述融合配偶体是细胞因子。
17.根据权利要求16所述的ABD融合蛋白，其中所述细胞因子选自由以下组成的组：IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21、GM-CSF和IFN-α。
18.根据权利要求10所述的ABD融合蛋白，其中所述融合配偶体是结合部分。
19.根据权利要求18所述的ABD融合蛋白，其中所述结合部分是包括scFv可变重链和scFv可变轻链的scFv。
20.根据权利要求19所述的ABD融合蛋白，其中所述scFv选自由以下组成的组：抗TGFβscFv、抗PD-L1scFv、抗TNFscFv、抗IL-1scFv、抗IL-6scFv、抗IL-8scFv、抗IL-17(A-F)scFv以及抗IL-23scFv。
21.根据权利要求10到20中任一项所述的ABD融合蛋白，其中所述ABD通过连接子连接到所述融合配偶体。
22.根据权利要求21所述的ABD融合蛋白，其中所述连接子是(GGGGS)x，其中x是1到10的整数。
23.一种根据式(IL-15)-L-(ABD)的IL15-白蛋白结合结构域(ABD)融合蛋白，
其中所述ABD包括可变重链和可变轻链，所述可变重链包括图2中所描绘的可变重链中的任一个的vhCDR1、vhCDR2和vhCDR3，所述可变轻链包括图2中所描绘的可变轻链中的任一个的vlCDR1、vlCDR2和vlCDR3，并且
其中所述L是连接子。
24.根据权利要求23所述的IL15-ABD融合蛋白，其中所述vhCDR1包括根据图2中所描绘的所述vhCDR1、vhCDR2和vhCDR3序列中的任一个的vhCDR1序列，所述vhCDR2包括根据其中任一个的vhCDR2序列，并且所述vhCDR3包括根据其中任一个的vhCDR3序列。
25.根据权利要求24所述的IL15-ABD融合蛋白，其中所述可变重链包括图2中所描绘的所述可变重链序列中的任一个的序列。
26.根据权利要求23到25中任一项所述的IL15-ABD融合蛋白，其中所述vlCDR1包括根据图2中所描绘的所述vlCDR1、vlCDR2和vhCDR3序列中的任一个的vlCDR1序列，所述vlCDR2包括根据其中任一个的vlCDR2序列，并且所述vlCDR3包括根据其中任一个的vlCDR3序列。
27.根据权利要求26所述的IL15-ABD融合蛋白，其中所述可变轻链包括图2中所描绘的所述可变轻链序列中的任一个的序列。
28.根据权利要求23所述的IL15-ABD融合蛋白，其中所述可变重链和所述可变轻链分别包括A10m3的可变重链和可变轻链(图2D)。
29.根据权利要求23到28中任一项所述的IL15-ABD融合蛋白，其中所述IL-15是变体IL-15，如与亲本IL-15相比，所述变体IL-15包括选自由以下组成的组的一个或多个氨基酸取代：K86A、K86R、N112A、N112S、N112Q、K86A/N112A、K86R/N112A、K86A/N112S、K86R/N112S、K86A/N112Q、K86R/N112Q、K86A/N112A/N79A、K86R/N112A/N79A、K86A/N112A/N79D、K86R/N112A/N79D、K86A/N112A/N79Q、K86R/N112A/N79Q、K86A/N112A/N71D、K86R/N112A/N71D、K86A/N112A/N71Q、K86R/N112A/N71Q、K86A/N112A/N71D/N79A、K86A/N112A/N71D/N79D、K86A/N112A/N71Q/N79A、K86A/N112A/N71Q/N79D、K86R/N112A/N71D/N79A、K86R/N112A/N71D/N79D、K86R/N112A/N71D/N79Q、K86R/N112A/N71Q/N79A、K86R/N112A/N71Q/N79D以及K86R/N112A/N71Q/N79Q。
30.根据权利要求29所述的IL15-ABD融合蛋白，其中所述变体IL-15包括图3中所描绘的变体IL-15中的任一个的氨基酸序列。
31.根据权利要求30所述的IL15-ABD融合蛋白，其中所述变体IL-15包括IL15K86R/N112A的所述氨基酸取代。
32.根据权利要求23到28中任一项所述的IL15-ABD融合蛋白，其中所述IL-15是野生型IL-15。
33.根据权利要求23到28所述的IL15-ABD融合蛋白，其中所述IL-15包括连接到IL-15受体a(IL-15Rα)的野生型IL-15。
34.根据权利要求23到33中任一项所述的IL15-ABD融合蛋白，其中所述连接子是选自图48中所描绘的连接子中的任一个。
35.根据权利要求34所述的IL15-ABD融合蛋白，其中所述连接子是(GGGGS)x，其中x是1-10的整数。
36.根据权利要求23所述的IL15-ABD融合蛋白，其中所述IL15-ABD融合蛋白具有根据图4中所描绘的氨基酸序列中的任一个的氨基酸序列。
37.一种根据式(IL-12)-L-(ABD)的IL12-白蛋白结合结构域(ABD)融合蛋白，
其中所述ABD包括可变重链和可变轻链，所述可变重链包括图2中所描绘的可变重链中的任一个的vhCDR1、vhCDR2和vhCDR3，所述可变轻链包括图2中所描绘的可变轻链中的任一个的vlCDR1、vlCDR2和vlCDR3，并且
其中所述L是连接子。
38.根据权利要求37所述的IL12-ABD融合蛋白，其中所述vhCDR1包括根据图2中所描绘的所述vhCDR1、vhCDR2和vhCDR3序列中的任一个的vhCDR1序列，所述vhCDR2包括根据其中任一个的vhCDR2序列，并且所述vhCDR3包括根据其中任一个的vhCDR3序列。
39.根据权利要求38所述的IL12-ABD融合蛋白，其中所述可变重链包括图2中所描绘的所述可变重链序列中的任一个的序列。
40.根据权利要求37到39中任一项所述的IL12-ABD融合蛋白，其中所述
所述vlCDR1包括根据图2中所描绘的所述vlCDR1、vlCDR2和vhCDR3序列中的任一个的vlCDR1序列，所述vlCDR2包括根据其中任一个的vlCDR2序列，并且所述vlCDR3包括根据其中任一个的vlCDR3序列。
41.根据权利要求40所述的IL12-ABD融合蛋白，其中所述可变轻链包括图2中所描绘的所述可变轻链序列中的任一个的序列。
42.根据权利要求37所述的IL12-ABD融合蛋白，其中所述可变重链和所述可变轻链分别包括A10m3的可变重链和可变轻链(图2D)。
43.根据权利要求37到42中任一项所述的IL12-ABD融合蛋白，其中所述IL-12是单链IL-12，所述单链IL-12包括p35亚基、p40亚基和IL-12连接子，并且其中所述IL-12连接子共价地将所述p35亚基连接到所述p40亚基。
44.根据权利要求37到41中任一项所述的IL12-ABD融合蛋白，其中所述连接子是选自图48中所描绘的连接子中的任一个。
45.根据权利要求44所述的IL12-ABD融合蛋白，其中所述连接子是(GGGGS)x，其中x是1-10的整数。
46.根据权利要求37所述的IL12-ABD融合蛋白，其中所述IL12-ABD融合蛋白包括根据图20的氨基酸序列中的任一个的氨基酸序列。
47.一种白蛋白结合结构域(ABD)融合蛋白，其从N端到C端具有选自由以下组成的组的式：
a)(IL-12)-L1-(ABD)-L2-(IL-15)；以及
b)(IL-15)-L1-(ABD)-L2-(IL-12)，
其中ABD是白蛋白结合结构域，所述白蛋白结合结构域包括可变重链和可变轻链，所述可变重链包括图2中所描绘的可变重链中的任一个...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·K·塞尼，H·M·黄，
申请(专利权)人：索纳特生物疗法公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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