The invention is benzothiophene estrogen receptor modulator or pharmaceutically acceptable salt thereof, or pharmaceutically acceptable composition thereof, to treat estrogen related medical diseases.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】苯并噻吩雌激素受体调节剂相关申请的交叉引用本申请要求于2017年2月10日提交的美国临时申请62/457,643；于2017年2月17日提交的美国临时申请62/460,358；和于2018年1月5日提交的美国临时申请62/614,279的权益；出于所有目的，所述申请中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文。
本专利技术涉及治疗雌激素相关病症的具有基础取代基的苯并噻吩化合物及其组合物。
技术介绍
雌激素调节人类体内的一系列代谢过程，特别是再生、心血管健康、骨骼完整性、认知和行为。雌激素也在广泛范围的人类疾病中发挥主要作用，所述疾病包括各种类型的癌症(例如，乳腺癌、卵巢癌、结肠直肠癌、前列腺癌、肾癌和子宫内膜癌)、骨质疏松症、神经退行性疾病、心血管疾病、胰岛素抵抗、红斑狼疮、子宫内膜异位和肥胖。在许多这些病症中，雌激素通过雌激素受体介导疾病。Deroo等人，EstrogenReceptorsandHumanDisease,J.Clin.Invest.2006March1,116(3):561-570。雌激素受体反应于雌激素而协调转录和非基因型功能两者。这些多效性和组织特异性作用被认为是由于雌激素受体(ERα和ERβ)及其辅助调节因子的不同亚型的差异表达而出现的。Moggs等人，Estrogenreceptors:Orchestratorsofpleiotropiccellularresponses,EMBOReport,2001Sept15；2(9):775-781。ER介导的转录动力学存在错综复...
【技术保护点】
1.下式的化合物：/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170210 US 62/457,643;20170217 US 62/460,358;20181.下式的化合物：
或药学上可接受的盐、N-氧化物、同位素衍生物或前药，其可任选地在药学上可接受的载体中以形成其药学上可接受的组合物；
其中A为：
m为0、1或2；
o为0、1、2、3、4或5；
Z选自-O-、-C(R3)2-、-CHR3-、-CH2-、-CHF-、-CF2-和-S-；
每个R1独立地选自C1-C3烷基、卤素和C1-C3卤代烷基；
R2选自任选地经一个、两个或三个独立选自R4的基团取代的4-6元杂环；或
R2选自-NH2、-NH(C1-C3烷基或C2-C3卤代烷基)和-N((独立地)C1-C3烷基或C2-C3卤代烷基)2；
R3独立地选自-F、-Cl、-Br、-CH3、-CH2F、-CHF2和-CF3；且
R4和R5独立地选自氢、卤素、C1-C3烷基和C1-C3卤代烷基。
2.下式的化合物：
或药学上可接受的盐、N-氧化物、同位素衍生物或前药，其可任选地在药学上可接受的载体中以形成其药学上可接受的组合物；
其中
X为
m为0、1或2；
n为1、2或3；
o为0、1、2、3、4或5；
Z选自-O-、-C(R3)2-、-CHR3-、-CH2-、-CHF-、-CF2-和-S-；
每个R1独立地选自C1-C3烷基、卤素和C1-C3卤代烷基；
R2选自任选地经一个、两个或三个独立选自R4的基团取代的4-6元杂环；或
R2选自-NH2、-NH(C1-C3烷基或C2-C3卤代烷基)和-N((独立地)C1-C3烷基或C2-C3卤代烷基)2；
R3独立地选自-F、-Cl、-Br、-CH3、-CH2F、-CHF2和-CF3；且
R4和R5独立地选自氢、卤素、C1-C3烷基和C1-C3卤代烷基。
3.权利要求1或2所述的化合物，其中o为0。
4.权利要求1或2所述的化合物，其中o为1。
5.权利要求1或2所述的化合物，其中o为2。
6.权利要求1或2所述的化合物，其中o为3。
7.权利要求1所述的化合物，其选自下式：
8.权利要求1所述的化合物，其选自下式：
9.权利要求2所述的化合物，其选自下式：
10.权利要求2所述的化合物，其选自下式：
11.权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中R1为氟。
12.权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中R1为三氟甲烷。
13.权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中R1为甲基。
14.权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中每个R1独立地选自甲基和氟。
15.权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中R2为–NHCH3。
16.权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中R2为–N(CH2CH3)2。
17.权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中R2选自
18.权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中R2选自
19.下式的化合物：
或药学上可接受的盐、N-氧化物、同位素衍生物或前药，其可任选地在药学上可接受的载体中以形成其药学上可接受的组合物；
其中：
m为0、1或2；
n为1、2或3；
o为0、1、2、3、4或5；
Y为
ZA和ZB独立地选自-O-、-C(R3)2-、-CHR3-、-CH2-、-CHF-、-CF2-和-S-；
每个R1独立地选自C1-C3烷基、卤素和C1-C3卤代烷基；
R2选自任选地经一个、两个或三个独立选自R4的基团取代的4-6元杂环；或
R2选自-NH2、-NH(C1-C3烷基或C2-C3卤代烷基)和-N((独立地)C1-C3烷基或C2-C3卤代烷基)2；
R3独立地选自-F、-Cl、-Br、-CH3、-CH2F、-CHF2和-CF3；且
R4和R5独立地选自氢、卤素、C1-C3烷基和C1-C3卤代烷基。
20.权利要求19所述的化合物，其中R1为氟。
21.权利要求19所述的化合物，其中R1为三氟甲烷。
22.权利要求19所述的化合物，其中R1为甲基。
23.权利要求19所述的化合物，其中每个R1独立地选自甲基和氟。
24.权利要求19至23中任一项所述的化合物，其中R2为–NHCH3。
25.权利要求19至23中任一项所述的化合物，其中R2为–N(CH2CH3)2。
26.权利要求19至23中任一项所述的化合物，其中R2选自
27.权利要求19至23中任一项所述的化合物，其中R2选自
28.权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中R2为–N(CH3)CH2CH3。
29.权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中R2为–N(CH3)2。
30.选自以下的化合物：
或其药学上可接受的盐。
31.选自以下的化合物：
或其药学上可接受的盐。
32.选自以下的化合物：
或其药学上可接受的盐。
33.选自以下的化合物：
或其药学上可接受的盐。
34.选自以下的化合物：
或其药学上可接受的盐。
35.选自以下的化合物：
或其药学上可接受的盐。
36.选自以下的化合物：
或其药学上可接受的盐。
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