A series of fused derivatives of pentacyclic imidazolidine and imidazolidazine and their analogues are effective regulators of human TNF \u03b1 activity, so they are beneficial in the treatment and / or prevention of a variety of human diseases, including autoimmune and inflammatory diseases; neurological and neurodegenerative diseases; pain and nociceptive diseases; cardiovascular diseases; metabolic disorders; ophthalmopathy; And oncology.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为TNF活性调节剂的稠合五环咪唑衍生物本专利技术涉及一类稠合的五环咪唑衍生物和它们在治疗中的用途。更具体地，本专利技术涉及药理学上有活性的被取代的稠合五环咪唑并吡啶衍生物和咪唑并哒嗪衍生物，以及它们的类似物。这些化合物是TNFα的信号传导的调节剂，因此作为药用物质是有益的，尤其是在不利的炎性疾病和自身免疫性疾病、神经学疾病和神经变性疾病、疼痛和伤害感受性疾病、心血管疾病、代谢紊乱、眼病和肿瘤学疾病的治疗中。TNFα是共有调节细胞存活和细胞死亡的主要功能的肿瘤坏死因子(TNF)超级家族的蛋白质的原型成员。TNF超家族的所有已知成员共有的一个结构特征是结合和激活特定TNF超家族受体的三聚体复合物的形成。作为例子，TNFα以可溶性和跨膜形式存在，且通过被称为TNFR1和TNFR2的带有不同功能端点的两种受体传递信号。多种能够调节TNFα活性的产品已可商购获得。它们全部已被批准用于治疗炎性和自身免疫性疾病例如类风湿性关节炎和克罗恩氏病。目前批准的全部产品都是大分子，且通过抑制人TNFα与其受体的结合起作用。典型的大分子TNFα抑制剂包括抗TNFα抗体；以及可溶性TNFα受体融合蛋白。可商购获得的抗TNFα抗体的例子包括全人抗体例如阿达木单抗和戈利木单抗嵌合抗体例如英夫利昔单抗和聚乙二醇化的Fab′片段例如培化舍珠单抗(certolizumabpegol)可商购获得的可溶性TNFα受体融合蛋白的一个例子是依那西普TNF超家族成员(包括TNFα本身)牵涉多种被认为在一些具有显著医学重要性的疾病中发挥作用的生理学和病理学功能(见，例如，M...
【技术保护点】
1.式(I)的化合物或其N-氧化物或它们的药学上可接受的盐：/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170315 EP 17161170.01.式(I)的化合物或其N-氧化物或它们的药学上可接受的盐：
其中
A表示N或C-R6；
B表示N或C-R7；
D表示N或C-R8；
-X-Q-表示-O-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-O-C(＝CH-CN)-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(Rg)-、-N(Rf)-CO-、-CO-N(Rf)-、-N(Rf)-SO2-、-SO2-N(Rf)-、-S(O)(NRf)-、-N(Rf)-C(S)-、-N＝S(O)(CH3)-、-O-C(＝CH2)-或-S(＝N-CN)-；或-X-Q-表示-CH2-CH2-、-O-CH2-、-CH2-O-、-S-CH2-、-SO-CH2-、-SO2-CH2-、-CH2-S-、-CH2-SO-、-CH2-SO2-、-N(Rg)-CH2-、-CH2-N(Rg)-、-S(O)(NRf)-CH2-或-CH2-S(O)(NRf)-，所述基团的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代；
Z表示亚甲基；
E表示稠合杂芳族环系，其选自式(Ea)、(Eb)和(Ec)的基团：
其中星号(*)表示E与分子其余部分的连接位点；
R1表示氢、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、-ORa、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-NRbRc、-NRcCORd、-NRcCO2Rd、-NHCONRbRc、-NRcSO2Re、-CORd、-CO2Rd、-CONRbRc、-SO2NRbRc或-S(O)(N-Rb)Re；或R1表示C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、芳基、芳基(C1-6)烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烯基、杂芳基、杂芳基(C1-6)烷基、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-芳基-、(C3-7)杂环烯基-芳基-、(C3-7)环烷基-杂芳基-、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-杂芳基-、(C4-7)环烯基-杂芳基-、(C4-9)双环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基-杂芳基-、(C3-7)杂环烯基-杂芳基-、(C4-9)杂双环烷基-杂芳基-或(C4-9)螺杂环烷基-杂芳基-，所述基团的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代；
R2表示氢、卤素、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基或-ORa；或R2表示C1-6烷基或杂芳基，所述基团的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代；
R3和R4独立地表示氢、卤素或三氟甲基；或C1-6烷基，该基团可以任选地被一个或多个取代基取代；
R5表示氢、卤素、羟基、氰基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-ORa或C1-6烷基磺酰基；或R5表示C1-6烷基，该基团可以任选地被一个或多个取代基取代；
R6、R7和R8独立地表示氢、卤素、三氟甲基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R12表示氢或C1-6烷基；
Ra表示C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、C3-7杂-环烷基、杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，所述基团的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代；
Rb和Rc独立地表示氢或三氟甲基；或C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基(C1-6)烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基(C1-6)烷基、杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，所述基团的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代；或
Rb和Rc，当与它们二者所连接的氮原子合在一起时，表示杂环部分，其选自氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、唑烷-3-基、异唑烷-2-基、噻唑烷-3-基、异噻唑烷-2-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、哌嗪-1-基、高哌啶-1-基、高吗啉-4-基、高哌嗪-1-基、(亚氨基)(氧代)噻嗪烷-4-基、(氧代)噻嗪烷-4-基和(二氧代)-噻嗪烷-4-基，所述基团的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代；
Rd表示氢；或Rd表示C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、C3-7杂环烷基或杂芳基，所述基团的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代；
Re表示C1-6烷基、芳基或杂芳基，所述基团的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代；
Rf表示氢；或Rf表示C1-6烷基、C3-7环烷基或C3-7杂环烷基，所述基团的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代；且
Rg表示氢、-SO2Ra、-CORd或-CO2Rd；或Rg表示C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7杂环烷基或杂芳基，所述基团的任意一个可以任选地被一个或多个取代基取代。
2.权利要求1中所要求保护的化合物，其中A表示C-R6，B表示C-R7，且D表示C-R8。
3.权利要求1或权利要求2中所要求保护的由式(IIA)表示的化合物或其N-氧化物或它们的药学上可接受的盐：
其中R1、R5、R6、R7、R8和Rf如权利要求1中所定义。
4.权利要求3中所要求保护的由式(IIA-1)表示的化合物或其N-氧化物或它们的药学上可接受的盐：
其中
W表示N、CH或CF；
R9表示羟基(C1-6)烷基或氨基(C1-6)烷基；
R10表示...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·A·布朗，D·C·布鲁金斯，J·P·希尔，J·A·约翰逊，朱昭宁，
申请(专利权)人：UCB生物制药私人有限公司，
类型：发明
国别省市：比利时;BE
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