制备4-氨基-3-氯-5-氟-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶甲酸苄酯的方法技术

描述了一种由4,5‑二氟‑6‑(4‑氯‑2‑氟‑3‑甲氧基苯基)吡啶甲酸苄酯(II)制备4‑氨基‑3‑氯‑5‑氟‑6‑(4‑氯‑2‑氟‑3‑甲氧基苯基)吡啶甲酸苄酯(I)的方法。所述方法包括使用胺化和氯化方法步骤得到式I化合物。

Preparation of 4-amino-3-chloro-5-fluoro-6 - (4-chloro-2-fluoro-3-methoxyphenyl) benzyl picolinate

A method for preparing 4 \u2011 amino \u2011 3 \u2011 chloro \u2011 5 \u2011 fluoro \u2011 6 \u2011 (4 \u2011 chloro \u2011 2 \u2011 fluoro \u2011 3 \u2011 methoxyphenyl) benzyl 4 \u2011 amino \u2011 3 \u2011 chloro \u2011 5 \u2011 fluoro \u2011 6 \u2011 (4 \u2011 chloro \u2011 2 \u2011 fluoro \u2011 3 \u2011 methoxyphenyl) benzyl 4 \u2011 carbamate (I) was described. The method comprises the steps of amination and chlorination to obtain a compound of formula I.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备4-氨基-3-氯-5-氟-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶甲酸苄酯的方法相关申请的交叉引用本申请要求2016年12月12日提交的美国临时专利申请序列号62/433,415的优先权，该临时专利申请的公开内容全文以引用方式并入本文。
技术介绍
目前用于制备(苄基4-氨基-3-氯-5-氟-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶甲酸氯氟吡啶酯；I)的方法在U.S.8,609,855和U.S.8,871,943中有所描述。
技术实现思路
本专利技术提供了一种用于制备氯氟吡啶酯(即，式I化合物)的方法。具体地讲，该方法包括将4,5-二氟-6-芳基吡啶甲酸酯(式II化合物)转化为氯氟吡啶酯(式I)。所述方法包括以下步骤：a)将式II化合物与无水氨组合；b)从步骤a)的组合中分离出式III化合物；c)将从步骤b)分离的式III化合物与无水HCl组合，形成式IV的HCl盐；d)从步骤c)中分离出式IV化合物，并将分离的式IV化合物与碱组合，再形成式III化合物；e)向步骤d)的组合中添加氯化剂；以及f)分离式I化合物。该方法可另选地包括在步骤d)之后再分离式III化合物，然后在步骤e)中添加氯化剂。具体实施方式本专利技术提供了一种用于由式II的4,5-二氟-6-芳基吡啶甲酸酯制备氯氟吡啶酯(式I)的方法。如方案1中所示，该方法包括引入以下基团的化学处理步骤：(1)通过式II化合物与氨的胺化反应得到的4-氨基基团，以及(2)通过用N-氯代化合物进行的氯化反应得到的3-氯基团。方案1：I.定义如本文所用，术语“芳基”以及衍生术语如芳氧基是指包括具有6至14个碳原子的一价芳族碳环基团的基团。芳基基团可包括单个环或多个稠环。在一些实施方案中，芳基基团包括C6-C10芳基基团。芳基基团的实例包括但不限于苯基、联苯基、萘基、四氢萘基、苯基环丙基和茚满基。在一些实施方案中，芳基基团可以是苯基、茚满基或萘基基团。术语“杂芳基”以及衍生术语如“杂芳氧基”是指含有一个或多个杂原子即N、O或S的5元或6元芳环；这些杂芳环可稠合至其他芳族体系。在一些实施方案中，杂芳基基团可以是吡啶基、嘧啶基或三嗪基基团。芳基或杂芳基取代基可以是未取代的或被一个或多个化学部分取代。合适的取代基的实例包括例如氨基、卤素、羟基、硝基、氰基、甲酰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6酰基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C10烷氧基羰基、C1-C6氨基甲酰基、羟基羰基、C1-C6烷基羰基、氨基羰基、C1-C6烷基氨基羰基、C1-C6二烷基氨基羰基，前提条件是取代基是空间相容的，并且满足化学键合和应变能的规则。优选的取代基包括卤素、C1-C2烷基、C1-C10烷氧基羰基和C1-C2卤代烷基。如本文所用，化学结构图(即，式I、II、III、IIIa、IIIb或IV的化合物)中所用的术语“Bn”是指苄基基团，其也可表示为PhCH2。如本文所述，式III化合物是式III化合物可以不同方式制备。为了清楚说明，以不同方式形成的化合物可以表示为式IIIa化合物或式IIIb化合物，具体取决于其制备方式。当通过式II的二氟吡啶甲酸酯化合物与氨的胺化反应来制备式III化合物时，将其称为式IIIa化合物。当通过用碱中和式IV化合物的HCl盐来制备式III化合物时，将其称为式IIIb化合物。II.二氟吡啶甲酸酯II的胺化制备式I化合物的方法的第一步骤包括通过用氨胺化将式II的二氟吡啶甲酸酯转化为式IV的盐酸(HCl)盐，然后用无水HCl处理(方案3)。方案3：二氟吡啶甲酸酯可首先在压力下与无水氨反应，得到式IIIa的4-氨基吡啶和副产物NH4F(方案4)。去除NH4F和过量的氨后，然后用无水HCl处理式IIIa的4-氨基吡啶，得到式IV的4-氨基-3-氟吡啶甲酸酯HCl盐(方案3)。式IV的HCl盐的形成允许方便的产物分离。方案4：可适用于胺化反应的溶剂包括但不限于非质子溶剂，例如乙腈、丙腈、苄腈、甲苯、二甲苯、二甲苯混合物、醚如THF、二噁烷、单乙二醇醚和二乙二醇醚、单丙二醇醚和二丙二醇醚，以及它们的混合物。已经发现的是，使用乙腈(CH3CN)作为胺化反应的反应溶剂制备式IIIa化合物提供了优于其他溶剂例如强极性溶剂如DMSO和NMP的有益效果。即使使用这些强极性溶剂在低温下提供式II化合物的快速胺化，但分离产物所需的水处理工序非常低效。此外，在这些强极性溶剂中，式IV的HCl盐的形成和分离是不可行的。因此，使用这些强极性溶剂不能提供有效且可扩展的胺化方法来制备式IIIa化合物或式IV的HCl盐。在无水氨的高压和升高的反应温度下，在乙腈溶剂中进行式II的二氟吡啶甲酸酯的胺化提供了可接受的反应循环时间、极好的产物收率和较低的杂质形成。表1示出了在各种温度、压力和反应时间下进行式II化合物胺化的结果。如表1所示，令人惊讶地发现，进行式II化合物胺化的最佳条件是约100℃的温度、约100psig的氨压力和约2小时的反应时间，以提供收率为85％(转化率97％)的式IIIa的4-氨基吡啶甲酸酯。表1.二氟吡啶甲酸酯II与氨在300mLParr反应器中的CH3CN中的反应。1将Parr反应器加热至指定温度，然后用无水氨加压至指定压力。令人惊讶的是，将反应温度降低至50℃，同时将氨压力保持在100psig(条目5)，导致式IIIa化合物的收率降低，即使转化率为99％。制备式IIIa化合物的胺化反应可在至少约60℃、至少约65℃、至少约70℃、至少约75℃、至少约80℃、至少约85℃、至少约90℃、至少约95℃、至少约100℃、至少约105℃、至少约110℃或至少约115℃的温度下，在压力反应器中的乙腈溶剂中用无水氨进行。另选地，制备式IIIa化合物的胺化反应可在介于约60℃至约130℃之间或介于约80℃至约120℃之间的温度下在乙腈中进行。在另一个实例中，制备式IIIa化合物的胺化反应可在介于约90℃和约110℃之间的温度下在乙腈中进行。制备式IIIa化合物的胺化反应可在压力反应器中的乙腈溶剂中用无水氨进行，其中通过向反应器中添加无水氨，使反应器中的压力保持在约40至约150磅/平方英寸表压(psig)之间、约50至约140psig之间、约50至约120psig之间、约50至约100psig之间、约60至约130psig之间、约70至约120psig之间、约80至约110psig之间或约90至约110psig之间。在胺化反应期间，由于在反应器中定期添加和消耗无水氨，反应器中的压力可以从这些压力范围略微变化。在完成式II化合物的胺化以制备式IIIa化合物后，冷却压力反应器，排出压力，过滤或离心本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于制备式I化合物的方法：/n包括以下步骤：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20161213 US 62/433,4151.一种用于制备式I化合物的方法：
包括以下步骤：
a)将式II化合物与无水氨组合；



b)从步骤a)的所述组合中分离出式III化合物；



c)将从步骤b)分离的式III化合物与无水HCl组合，形成式IV的HCl盐；
d)从步骤c)中分离出所述式IV化合物，并将分离的式IV化合物与碱组合，再形成式III化合物；
e)向步骤d)的所述组合中添加氯化剂；以及
f)分离所述式I化合物。


2.根据权利要求1所述的方法，还包括在步骤d)之后再分离所述式III化合物，然后在步骤e)中添加所述氯化剂。


3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中步骤a)还包括选自乙腈、丙腈、苄腈、甲苯、二甲苯、二甲苯混合物、THF、二噁烷、单乙二醇醚和二乙二醇醚以及单丙二醇醚和二丙二醇醚的溶剂。


4.根据权利要求3所述的方法，其中所述溶剂是乙腈。


5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中将步骤a)的所述组合用无水氨保持在约40至约150磅/平方英寸表压(psig)的压力下。


6.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中将步骤a)的所述组合用无水氨保持在约70至约100磅/平方英寸表压(psig)的压力下。


7.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中将步骤a)的所述组合保持在约60至约130℃的温度下。


8.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中将步骤a)的所述组合保持在约80至约120℃的温度下。


9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中步骤b)包括从步骤a)的所述组合中去除氟化铵和基本上所有残余氨。


10.根据权利要求9所述的方法，其中所述氟化铵通过过滤或离心去除。


11.根据权利要求9所述的方法，其中所述残余氨通过蒸馏或通过用惰性气体喷射去除。


12.根据权利要求1至11中任...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·S·菲斯克，D·J·库林，A·D·休特曼，M·E·唐纳森，B·默多克，R·B·冷，
申请(专利权)人：美国陶氏益农公司，
类型：发明
国别省市：美国;US