电化学气体递质生成组合物及其使用方法和敷料以及包含其的治疗系统技术方案

公开了组合物，其包含有机电化学介质和气体递质盐，所述气体递质盐经由电子转移转化为气体递质。还公开了包含本发明专利技术气体递质的绷带和伤口敷料，和制备气体递质的方法，包括使组合物暴露于足以还原水溶性有机介质的电压。进一步公开了通过向其应用治疗有效量的至少一种气体递质来治疗各种创伤和疾病状态的方法，和生成有效剂量的气体递质的方法，所述气体递质由涉及气体递质生成组合物的电解反应生成。

Electrochemical gas transmitter generating composition, method of use and dressing thereof and treatment system thereof

A composition comprising an organic electrochemical medium and a gas transmitter salt, which is converted into a gas transmitter by electron transfer is disclosed. Also disclosed are bandages and wound dressings containing the gas transmitters of the invention, and methods for preparing the gas transmitters, including exposing the composition to a voltage sufficient to reduce the water-soluble organic medium. Further disclosed are methods for treating various trauma and disease states by applying at least one gas transmitter of a therapeutically effective amount, and methods for generating an effective dose of gas transmitter generated by an electrolytic reaction involving a gas transmitter generating composition.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】电化学气体递质生成组合物及其使用方法和敷料以及包含其的治疗系统相关申请数据本申请要求于2017年2月9日提交的美国临时申请序列号62/457,039的优先权，其通过引用整体并入本文。
本专利技术涉及组合物以及应用其的治疗方法，和用于将其应用于靶组织部位的敷料制品和系统，所述组合物包含生成一种或多种气体递质(尤其是一氧化氮和硫化氢)的一种或多种电化学介质。
技术介绍
在过去的二十年中，已经认识到气体递质在生物过程中的重要性，尤其是一氧化氮(NO)和硫化氢，其涉及许多生物调节过程，包括血压的正常生理控制、巨噬细胞破坏外来病原体、缺血再灌注损伤、失血性休克、血小板聚集和神经传递。最近的研究已经进一步证明它们具有广谱的抗微生物和抗病毒活性，并且可以作为常规抗生素的替代物用于耐药性细菌。此外，气体递质也可以用于缓解炎症和促进伤口愈合。然而，气体递质在环境温度和大气压下为气体，在生理环境中具有短的半衰期，已经证明以受控和靶向的方式递送气体递质相对具有挑战性。在生物系统(如伤口愈合)中常见的时间依赖性浓度分布使得气体递质的使用进一步复杂化。为了利用气体递质并模拟它们的生物调节功能，必须以允许通量(浓度)以时间依赖性方式变化的方式递送它们。本公开大致涉及气体递质递送制剂和装置。在本文公开的专利技术中，可以控制生成的气体递质的量，从而在特定应用中具有期望的作用。作为一个示例，周期性的气体递质生成可以用于分散生物膜和杀死细菌。作为另一个示例，可以生成稳定的生理相关通量的气体递质持续预定的一段时间，以减少血栓形成并防止感染。作为又一个示例，可以生成可变通量的气体递质，以递送生理学相关的时间依赖性气体递质浓度分布，以帮助例如伤口愈合。在过去的二十年中，已经认识到气体递质在生物过程中的重要性。显而易见的是，这些气态信号分子在广泛的生物学过程中是至关重要的1,2,3。内源性气体递质及其对哺乳动物生理学的深远作用在治疗应用中具有潜在的重要意义4。已经在一氧化氮5,6,7和硫化氢8-10治疗神经病变，组织11,12、血小板13和血液保存14，再灌注损伤13-18，伤口愈合21-25和控制细菌感染26-29方面研究了气体递质的潜力。这些研究已经清楚地证明了气体递质的治疗价值。为了在临床环境中应用气体递质，需要将其递送到作用部位。US20070065473A1和PCT/US2012/058564描述了作为化妆品和伤口愈合剂的气态一氧化氮的递送。该方法具有明显的缺点，即递送需要将待处理的区域密封。为了克服这个问题，已经尝试在作用的位置生成一氧化氮。US20110104240A1描述了一种在伤口敷料内通过用酶或活细胞还原亚硝酸盐来生成一氧化氮的方法。US20150297782A1描述了在接触伤口的敷料或制品内通过柠檬酸和亚硝酸根离子的反应原位生成一氧化氮。以受控和靶向的方式递送一氧化氮的另一种尝试是如Edixomed在WO/2014/188175A中所述通过亚硝酸盐的酸分解。这些方法从固体制剂中递送一氧化氮，但对释放曲线的控制有限。US6737447B1使用另一种方法在作用部位生成一氧化氮。一氧化氮与形成敷料一部分的聚合物结合。释放是由伤口的渗出物引发的。WO2000030658A1描述了由天然聚合物壳聚糖递送一氧化氮。在BASF的美国申请US13975930和NovanInc.的US20140134321和US20140171395中描述了另一种方法。虽然这些聚合物使得一氧化氮作为固体递送，但对释放曲线的控制有限。以受控和靶向的方式递送一氧化氮的另一种尝试是如US9480785中所描述通过将亚硝酸盐电化学还原为一氧化氮。通过在电极处生成铜(I)来实现一氧化氮的电化学生成。与本文所描述的专利技术一样，该方法将亚硝酸盐电化学还原为一氧化氮。与US9480785相比，本专利技术使用有机介质，从而避免了电极钝化和开放性伤口相容性的问题。由于缺乏受控和靶向的递送方法或材料，一氧化氮的应用相对有限。因此，需要一种气体递质递送系统，其可以以时间、空间和靶向的方式递送这些物质。气体递质为内源性生成的气体分子。
技术实现思路
本专利技术涉及组合物，其包含有机电化学介质和气体递质生成盐，所述气体递质生成盐在还原(如通过电解池的作用)时生成气体递质，尤其是一氧化氮或硫化氢。气体递质是气态信号分子，其在生物体、组织或细胞内部(内源)合成，或通过生物体、组织或细胞从外部接收；并且其传递化学信号，诱导生物体、组织或细胞中的某些生理或生物化学变化。该术语适用于例如氧气、二氧化碳、一氧化氮、一氧化碳、硫化氢、二氧化硫、一氧化二氮、氰化氢、氨气、甲烷、氢气、乙烯等。本专利技术还涉及组合物，其包含有机电化学介质和可溶性亚硝酸盐或硝酸盐。本专利技术还涉及组合物，其包含有机电化学介质和亚硫酸盐、硫代硫酸盐、硫代亚硫酸盐或硫酸盐。本专利技术还涉及通过将靶组织部位暴露于气体递质生成组合物的反应产物，典型地通过在靶组织部位的治疗距离内引起气体递质生成电解反应来向受试者提供一种或多种健康益处的方法。如本文所使用，术语“组织部位”包括但不限于位于任何组织之上或之内的伤口或缺损，所述任何组织包括但不限于骨组织、脂肪组织、肌肉组织、神经组织、皮肤组织、血管组织、结缔组织、软骨、肌腱或韧带。术语“组织部位”可以进一步指任何组织中不一定受伤或缺损但是希望引起气体递质作用(如增加或促进额外组织的生长)的组织区域。例如，可以在某些组织区域中使用减压组织处理以生长额外组织，可以将所述额外组织收集并移植到另一个组织位置。组织可以是任何哺乳动物的组织，如小鼠、大鼠、兔、猫、狗、猪或灵长类动物(包括当作患者治疗的人)的组织。此外，组织部位的伤口可以源于多种原因，包括创伤、手术、变性和其他疾病状态。本专利技术还涉及通过向气体递质生成组合物施加电压来在作用部位生成气体递质。例如，本专利技术包括一种通过施用治疗有效量的至少一种气体递质来治疗各种创伤和疾病状态的方法，即，通过使根据本专利技术的组合物进入受疾病影响的或受创伤的组织的治疗距离内(意思是能够有效施用由涉及气体递质生成组合物的电解反应生成的气体递质的足够距离内)使组合物暴露于电压下。在一些实施方案中，通过调节制剂和/或电流来调节气体递质释放的量和速率。本专利技术还包括用于使一种或多种气体递质在组织部位实现治疗接触或影响的治疗系统。这样的系统包括敷料、绷带等，所述敷料、绷带等适合于在组织部位生成和应用一种或多种气体递质，任选地具有气体递质生成的主动控制。本专利技术进一步包括治疗敷料和含有其的绷带，其包含：(a)气体递质生成组合物；(b)适合于含有气体递质生成组合物的载体；和(c)与气体递质生成组合物电接触的电流源，任选优选地具有控制来自电流源的电流的电压控制器。本专利技术的绷带大致包含(a)敷料，其大致包含：(i)有机电化学介质；和(ii)转化为气体递质的气体递质盐；(b)阳极和阴极，其与敷料电接触以向敷料施加电流，从而将气体递质盐转化为气体递质；(c)与阳极和阴极电接触的电源(如电池)；和(d)控本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种组合物，其包含：/n(a)有机电化学介质；和/n(b)气体递质盐，所述气体递质盐在还原时转化为气体递质。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170209 US 62/457,0391.一种组合物，其包含：
(a)有机电化学介质；和
(b)气体递质盐，所述气体递质盐在还原时转化为气体递质。


2.根据权利要求1所述的组合物，其中气体递质盐选自硝酸盐、亚硝酸盐、硫酸盐、硫代硫酸盐和亚硫酸盐。


3.根据权利要求1所述的组合物，其中电化学介质具有约-0.1V至约-2.0V的还原电位。


4.根据权利要求1所述的组合物，其中电化学介质具有约-0.5V至约-1.7V的还原电位。


5.根据权利要求1所述的组合物，其中电化学介质具有约-0.75V至约-1.5V的还原电位。


6.根据权利要求1所述的组合物，其中电化学介质选自酮、二苯甲酮、醌、荧光素、氧杂蒽酮和噻吨酮。


7.根据权利要求1所述的组合物，其中电化学介质选自水溶性酮、二苯甲酮、醌、荧光素、氧杂蒽酮和噻吨酮。


8.根据权利要求1所述的组合物，其中组合物包含：
(a)水溶性电化学介质，所述电化学介质包含氧化还原部分和水增溶部分；和
(b)亚硝酸盐或硝酸盐，所述亚硝酸盐或硝酸盐经由电子转移转化为一氧化氮。


9.根据权利要求1所述的组合物，其中组合物包含：
(a)水溶性电化学介质，所述电化学介质包含氧化还原部分和水增溶部分；和
(b)亚硫酸盐、硫酸盐或硫代硫酸盐，所述亚硫酸盐、硫酸盐或硫代硫酸盐经由电子转移转化为硫化氢。


10.根据权利要求8所述的组合物，其中组合物包含：
(a)水溶性电化学介质；和
(b)具有下式的亚硝酸盐：
A[NO2]m
其中
A选自一价阳离子、二价阳离子和三价阳离子；优选A选自铝、钡、钙、钴、铬、铜、铁、锂、钾、铷、镁、锰、钼、镍、钠、钛、钒、锌、铵、烷基铵、芳基铵及其混合物；更优选A选自锂、钠、钾、镁、钙、铵及其混合物。


11.根据权利要求9所述的组合物，其中组合物包含：
(a)水溶性电化学介质；和
(b)具有下式的亚硫酸盐：
An[SO3]m
其中
A选自一价阳离子、二价阳离子和三价阳离子；优选A选自铝、钡、钙、钴、铬、铜、铁、锂、钾、铷、镁、锰、钼、镍、钠、钛、钒、锌、铵、烷基铵、芳基铵及其混合物；更优选A选自锂、钠、钾、镁、钙、铵及其混合物。


12.根据权利要求8所述的组合物，其中硝酸盐或亚硝酸盐具有由一价阳离子、二价阳离子和三价阳离子组成的阳离子；优选A选自铝、钡、钙、钴、铬、铜、铁、锂、钾、铷、镁、锰、钼、镍、钠、钛、钒、锌或其混合物。


13.根据权利要求9所述的组合物，其中硫酸盐、硫代硫酸盐或亚硫酸盐具有由一价阳离子、二价阳离子和三价阳离子组成的阳离子；优选A选自铝、钡、钙、钴、铬、铜、铁、锂、钾、铷、镁、锰、钼、镍、钠、钛、钒、锌及其混合物。


14.根据权利要求7所述的组合物，其中有机介质包含氧化还原部分和亲水性部分，所述亲水性部分选自醇、胺、酰胺、羧酸、磺酸和磷酸盐、环氧烷低聚物、环氧烷聚合物、环氧烷共聚物、乙二醇、乙烯醇、乙烯基吡咯烷酮、丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酰胺、纤维素、羧甲基纤维素、壳聚糖、葡聚糖、2-乙基-2-噁唑啉、甲基丙烯酸羟乙酯、乙烯基吡啶-N-氧化物、二烯丙基二甲基氯化铵、马来酸、赖氨酸、异丙基丙烯酰胺、苯乙烯磺酸、乙烯基甲基醚、乙烯基膦酸、乙烯亚胺及其混合物。


15.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中氧化还原部分选自酮、二苯甲酮和醌。

【专利技术属性】
技术研发人员：A·威利，S·塞缪尔，
申请(专利权)人：诺克斯萨诺股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US