可溶性CD24用于治疗系统性红斑狼疮的使用方法技术方案

本发明专利技术涉及CD24蛋白用于治疗系统性红斑狼疮(狼疮，SLE)的用途。

Application of soluble CD24 in the treatment of systemic lupus erythematosus

The invention relates to the use of CD24 protein in the treatment of systemic lupus erythematosus (SLE).

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】可溶性CD24用于治疗系统性红斑狼疮的使用方法
本专利技术涉及用于治疗系统性红斑狼疮(SLE)和相关表现的组合物和方法。
技术介绍
系统性红斑狼疮(狼疮，SLE)是最常见的自身免疫疾病，并且具有朝向女性极强的性别偏差。SLE是慢性炎症性结缔组织疾病，其可以影响关节和许多器官，包括皮肤、心脏、肺、肾和神经系统。它是具有不同临床表现的复杂疾病；然而，并非患有系统性红斑狼疮的每个人都具有所有症状。通常，狼疮的特征是称为发作的疾病期、以及健康期或缓解。难以估计多少人患有这种疾病，因为它的症状广泛不同，并且其发病经常难以确定。虽然SLE通常首先影响15至45岁之间的人，但它也可以在生命的儿童期或以后发生。比男性多得多的女性患有狼疮。狼疮在非裔美国女性中比在高加索女性中更常见，并且在西班牙裔、亚裔和美洲原住民血统的女性中更常见。非裔美国人和西班牙裔女性也更容易具有活动性疾病和严重的器官系统牵涉。另外，狼疮可以在家族中运行，但患者的孩子或兄弟或姐妹也患有狼疮的风险仍然很低。与年龄匹配的群体相比，SLE患者展示4.6倍增加的死亡率，降低的劳动生产率，情绪障碍和器官功能恶化。然而，与其它自身免疫疾病和过敏性疾病相比，用于治疗SLE的药物的开发进展缓慢，并且存在鉴定新治疗靶的迫切且未满足的医学需求。
技术实现思路
本文提供的是通过向有此需要的受试者施用CD24蛋白，来治疗SLE及其相关症状、适应症、并发症和表现的方法。SLE频繁地与组织损伤相关联，并且由于组织损伤而恶化，所述组织损伤起因于疾病本身或者是由于用于控制在治疗期间的炎症效应的皮质类固醇。本专利技术人已证实CD24负向调节宿主对由于组织或器官损伤而释放的细胞DAMP的应答，并且至少两种重叠机制可以解释这种活性。首先，CD24结合几种DAMP，包括HSP70、HSP90、HMGB1和核仁素，并且阻遏对这些DAMP的宿主应答。为此，推测CD24可以捕获炎性刺激物，以防止与其受体，TLR或RAGE的相互作用。其次，使用对乙酰氨基酚诱导的肝坏死并确保炎症的小鼠模型，本专利技术人证实，通过与其受体SiglecG的相互作用，CD24提供了对组织损伤的宿主应答的有力负调节。为了实现这种活性，CD24可以通过SiglecG结合并刺激信号传导，其中SiglecG相关的SHP1触发负调节。两种机制可以协同作用，因为具有任一基因的靶向突变的小鼠产生强得多的炎症应答。事实上，当用HMGB1、HSP70或HSP90刺激时，从来自CD24-/-或SiglecG-/-小鼠的骨髓培养的DC产生更高水平的炎性细胞因子。据我们所知，CD24是能够阻断由DAMP触发的炎症的唯一抑制性DAMP受体，并且目前没有可用于特异性靶向对组织损伤的宿主炎症应答的药物。本专利技术人已证实使用RA、MS和GvHD的小鼠模型，外源可溶性CD24蛋白减轻DAMP介导的自身免疫疾病的能力。鉴于DAMP在SLE发病机理中的重要性，CD24蛋白可以用于治疗或预防(防止)SLE或其相关表现，例如狼疮性肾炎、神经精神性、血液学、肌肉骨骼和严重皮肤狼疮。本专利技术人还已发现CD24蛋白可以用于缓解SLE的症状，例如蛋白尿、脾肿大和淋巴结病。通常，狼疮遵循不可预测的复发缓解过程，其特征在于称为发作的疾病期、以及健康期或缓解。因此，本文所述的CD24蛋白可以在治疗上(即在发作过程中)或预防上(即在缓解期过程中)施用，以便控制或预防疾病发作的持续时间、严重性和/或频率。本文所述的CD24蛋白还可以与皮质类固醇组合使用，以便减少所施用的皮质类固醇的频率和剂量。专利技术人还已证实CD24可以调节涉及脂肪和脂质代谢的分子。特别是，他们已证实CD24可以减少循环血清LDL-C的水平并增加循环瘦素。血脂异常在SLE患者中普遍存在(高达63％；Kakati等人2003)。另外，与年龄和性别匹配的对照受试者相比，动脉粥样硬化性心血管疾病(CVD)的发病率在SLE患者中增加高达50倍，并且这只能部分地通过CVD的传统危险因素来解释(27)。相应地，本文所述的CD24蛋白可以特别用于治疗患有脂血症和/或心血管疾病的SLE患者，或者用于预防SLE患者中的此类并发症。人CD24是由CD24基因中的240个碱基对的开放读码框编码的小GPI锚定分子(28)。在80个氨基酸中，前26个构成信号肽，而后23个充当用于切割的信号，以允许GPI尾部的附着。因此，成熟的人CD24分子仅具有31个氨基酸。31个氨基酸之一在人群中是多态的。在开放读码框的核苷酸170处的C至T转变导致丙氨酸(a)被缬氨酸(v)取代。由于该残基位于切割位点的紧N末端，并且由于置换是非保守的，因此这两个等位基因可以在细胞表面上以不同的效率表达。实际上，用cDNA的转染研究证实CD24V等位基因在细胞表面更有效地表达(28)。与此一致，CD24v/vVPBL尤其是在T细胞上表达更高水平的CD24。CD24蛋白可以包含成熟的人CD24或其变体。成熟的人CD24的序列可以包含SEQIDNO：1或2的序列。CD24蛋白可以包含人CD24的任何或所有细胞外结构域。CD24蛋白的序列可以包含SEQIDNO：4的信号序列，其可以促进从表达蛋白质的细胞的分泌。信号肽序列可以是在其它跨膜蛋白或分泌蛋白上发现的信号肽序列，或者是从本领域已知的现有信号肽修饰的信号肽序列。CD24蛋白可以是可溶的和/或可以是糖基化的。CD24蛋白可以使用真核蛋白表达系统产生，所述真核蛋白表达系统可以包含中国仓鼠卵巢细胞系中含有的载体或复制缺陷型逆转录病毒载体。复制缺陷型逆转录病毒载体可以稳定整合到真核细胞的基因组内。CD24蛋白可以包含蛋白质标签，所述蛋白质标签可以在CD24蛋白的N末端或C末端处融合。蛋白质可以包含哺乳动物免疫球蛋白(Ig)的一部分，其可以是人Ig蛋白的Fc区。人Ig蛋白可以包含人Ig蛋白的铰链区以及CH2和CH3结构域，并且人Ig蛋白可以是IgG1、IgG2、IgG3、IgG4或IgA。Fc区还可以包含铰链区以及IgM的CH2、CH3和CH4结构域。CD24蛋白的序列可以包含SEQIDNO：5、6、8、9、11或12的序列。附图说明图1A显示了全长CD24融合蛋白CD24Fc(在本文中也称为CD24Ig)(SEQIDNO：5)的氨基酸组成。加下划线的26个氨基酸是CD24的信号肽(SEQIDNO：4)，其在从表达蛋白质的细胞分泌期间被切掉，并且因此从蛋白质的加工形式(SEQIDNO：6)中缺失。序列的粗体部分是融合蛋白中使用的成熟CD24蛋白的细胞外结构域(SEQIDNO：2)。通常存在于成熟CD24蛋白中的最后一个氨基酸(A或V)已从构建体中缺失，以避免免疫原性。未加下划线的非粗体字母是IgG1Fc的序列，包括铰链区以及CH1和CH2结构域(SEQIDNO：7)。图1B显示了CD24VFc的序列(SEQIDNO：8)，其中成熟的人CD24蛋白(粗体)是SEQIDNO：1的缬氨酸多态性变体。图1C显示了CD24AFc的序列(SEQIDNO：9)，其中成熟的人CD24蛋白(粗体)是SEQIDNO：1本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗狼疮的方法，其包括将CD24蛋白施用于有此需要的受试者。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170307 US 62/468,0491.一种治疗狼疮的方法，其包括将CD24蛋白施用于有此需要的受试者。


2.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者患有狼疮性肾炎。


3.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者患有脑病。


4.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者患有心血管疾病。


5.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者先前已用另一种药物治疗。


6.根据权利要求1所述的方法，其中所述CD24蛋白包含成熟的人CD24或其变体。


7.根据权利要求6所述的方法，其中所述成熟的人CD24的序列包含SEQIDNO:1或2中所示的序列。


8.根据权利要求6所述的方法，其中所述CD24蛋白还包含蛋白质标签，其中所述蛋白质标签在所述CD24蛋白的N末端或C末端处融合。


9.根据权利要求8所述的方法，其中所述蛋白质标签包含哺乳动物免疫球蛋白(Ig)的一部分。


10.根据权利要求9所述的方法，其中...

【专利技术属性】
技术研发人员：Y刘，P郑，M德文波特，
申请(专利权)人：肿瘤免疫股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US