溶瘤病毒单独或与检查点抑制剂组合用于治疗癌症的用途制造技术

本发明专利技术涉及溶瘤病毒(例如，拉他莫金)单独或与免疫检查点抑制剂(例如，抗CTLA‑4、抗PD‑1和抗PD‑L1化合物，如抗体)组合用于治疗各种类型的癌症的用途。另外，本发明专利技术涉及与溶瘤病毒单独或与免疫检查点抑制剂组合使用的此类用途相关的组合物和试剂盒。

Oncolytic virus alone or in combination with checkpoint inhibitors for cancer treatment

The invention relates to the use of oncolytic viruses (e.g., latamogen) alone or in combination with immunocheckpoint inhibitors (e.g., anti CTLA \u2011 4, anti PD \u2011 1, and anti PD \u2011 L1 compounds, such as antibodies) for the treatment of various types of cancer. In addition, the present invention relates to compositions and kits related to such uses of oncolytic viruses alone or in combination with immunocheckpoint inhibitors.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】溶瘤病毒单独或与检查点抑制剂组合用于治疗癌症的用途相关申请的交叉引用本申请根据35U.S.C.119(e)要求2017年3月15日提交的美国临时专利申请号62/471,875的权益，将其通过引用并入本文。
技术介绍
鉴于过去几十年癌症疗法的进展，对于最常见的癌症类型如肺癌、结肠癌、乳腺癌和前列腺癌，癌症死亡率在男性和女性中持续下降。存活率的这种提高可能源于在早期诊断某些癌症方面的进步、治疗的改善、以及鼓励预防措施和筛查的公共健康举措的结果。尽管如此，癌症仍然是一个主要的公共健康问题，每年诊断出癌症的有超过160万人。另外，癌症诊断对患者及其家人和朋友都有深远的影响。事实上，癌症仍然是美国第二大常见死亡原因(仅被心脏病超过)，并且几乎每四例死亡中就有一例死于癌症。参见progressreport.cancer.gov/introduction；2017年3月8日访问。癌症疗法的期望目标是优先杀死癌细胞而不对正常细胞产生有害作用。已经使用了几种方法来企图实现此目标，包括手术、放射疗法、化学疗法和采用溶瘤病毒的疗法。局部治疗(如放射疗法和手术)提供了一种减少身体部位中肿瘤块的方法，所述身体部位可通过手术技术或高剂量放射疗法进入。然而，癌症治疗的主要方法是化学疗法。但是化学治疗剂在其用于治疗许多癌症类型(包括许多常见的实体瘤)的有效性方面受到限制。这种失败部分是由于许多肿瘤细胞的耐药性(无论是获得的还是固有的)。使用化学治疗剂的严重缺点是其严重的副作用。这些副作用包括骨髓抑制、恶心、呕吐、脱发和口腔溃疡。提出的替代疗法包括溶瘤病毒的给予以及使用病毒载体递送具有抗癌活性的转基因。用作溶瘤剂的病毒的基因工程最初集中于不能复制的病毒的使用，以防止病毒诱导的对非肿瘤细胞的损害。这种方法的主要限制是这些不能复制的病毒需要辅助病毒以便能够在宿主细胞中整合和/或复制。这些病毒在其有效性方面受到限制，因为每个复制缺陷型逆转录病毒粒子只能进入单个细胞，并且此后不能有成效地感染其他细胞。因此，它们不能远离生产细胞而传播，并且不能完全渗透体内的许多肿瘤。最近，溶瘤病毒的基因工程已经集中于“复制条件”病毒的生成，以试图避免全身感染，同时允许病毒传播到其他肿瘤细胞。目前，在美国和欧洲唯一批准的基于溶瘤病毒的药物是拉他莫金(talimogenelaherparepvec，)。拉他莫金是衍生自临床毒株JS1的HSV-1(保藏于欧洲细胞培养物保藏中心(Europeancollectionofcellcultures，ECAAC)，保藏号01010209)。在拉他莫金中，编码ICP34.5和ICP47的HSV-1病毒基因已在功能上缺失。ICP47的功能性缺失导致US11的较早表达，US11是促进肿瘤细胞中病毒生长而不降低肿瘤选择性的基因。另外，人GM-CSF的编码序列已插入病毒基因组中的前者ICP34.5基因位点处。参见Liu等人,GeneTher.[基因疗法],10:292-303,2003。已经探索了溶瘤病毒和检查点抑制剂的治疗性组合。例如，目前正在黑色素瘤(NCT01740297和NCT02263508)和头颈部鳞状细胞癌(NCT02626000)的临床试验中研究拉他莫金和免疫疗法(例如伊匹单抗和派姆单抗)的组合。检查点抑制剂如伊匹单抗(CTLA-4抗体)、派姆单抗和纳武单抗(抗PD-1抗体)和阿特珠单抗(抗PD-L1抗体)已经在多种肿瘤类型中显示出功效。参见Grosso等人,CancerImmun.[癌症免疫],13:5(2013)；Pardoll,NatRevCancer[自然癌症评论],12:252-264(2012)；和Chen等人,Immunity[免疫力],39:1-10(2013)。然而，仍然需要进一步开发具有减少的副作用(例如，与化学疗法相比)的有效癌症疗法。还需要进一步开发有效针对转移性癌症的有效癌症疗法。本专利技术解决这些和其他需求。
技术实现思路
在一个实施例中，本专利技术涉及通过给予治疗有效量的溶瘤病毒治疗尤因肉瘤、神经母细胞瘤、横纹肌样瘤、骨肉瘤、横纹肌肉瘤、B细胞淋巴瘤(例如，弥漫性大B细胞淋巴瘤)、非小细胞肺癌、结直肠癌(即，结肠癌)、黑色素瘤、鳞状细胞癌(例如，头颈部鳞状细胞癌)、肝细胞癌、胃癌、乳腺癌(例如，三阴性乳腺癌)、皮肤T细胞淋巴瘤或多发性骨髓瘤的方法。在一些实施例中，该癌症是转移性癌症。在一些实施例中，该溶瘤病毒是单纯疱疹病毒。该单纯疱疹病毒可以是单纯疱疹病毒1。在一些实施例中，将该单纯疱疹病毒1进行修饰，使得：(i)其不含有完整的ICP34.5基因。还可以修饰该单纯疱疹病毒1，使得：(i)其不含有完整的ICP34.5基因；和(ii)其不含有完整的ICP47基因。在又其他实施例中，将该单纯疱疹病毒1进行修饰，使得：(i)其不含有完整的ICP34.5基因；(ii)其不含有完整的ICP47基因；和(iii)其含有编码GM-CSF(例如人GM-CSF)的基因。在特定实施例中，该溶瘤病毒是拉他莫金。本专利技术还涉及通过给予以下项治疗B细胞淋巴瘤、结直肠癌、黑色素瘤、头颈部鳞状细胞癌或乳腺癌(例如，三阴性乳腺癌)的方法：(i)治疗有效量的溶瘤病毒；和(ii)治疗有效量的检查点抑制剂。在一些实施例中，该癌症是转移性癌症。在一些实施例中，该检查点抑制剂是CTLA-4阻断剂(例如，抗CTLA-4抗体)。在特定实施例中，该抗CTLA-4抗体是伊匹单抗。在一些实施例中，该检查点抑制剂是PD-L1阻断剂(例如，抗PD-L1抗体)。在特定实施例中，该抗PD-L1抗体是阿特珠单抗。在一些实施例中，该检查点抑制剂是PD-1阻断剂(例如，抗PD-1抗体)。在特定实施例中，该抗PD-1抗体是：纳武单抗或派姆单抗。在一些实施例中，该溶瘤病毒是单纯疱疹病毒。该单纯疱疹病毒可以是单纯疱疹病毒1。在一些实施例中，将该单纯疱疹病毒1进行修饰，使得：(i)其不含有完整的ICP34.5基因。还可以修饰该单纯疱疹病毒1，使得：(i)其不含有完整的ICP34.5基因；和(ii)其不含有完整的ICP47基因。在又其他实施例中，将该单纯疱疹病毒1进行修饰，使得：(i)其不含有完整的ICP34.5基因；(ii)其不含有完整的ICP47基因；和(iii)其含有编码GM-CSF(例如人GM-CSF)的基因。在特定实施例中，该溶瘤病毒是拉他莫金。在具体实施例中，本专利技术还涉及通过给予以下项治疗B细胞淋巴瘤、结直肠癌、黑色素瘤、头颈部鳞状细胞癌或乳腺癌(例如，三阴性乳腺癌)的方法：(i)治疗有效量的溶瘤病毒(例如，拉他莫金)；和(ii)治疗有效量的CTLA-4阻断剂(例如，抗CTLA-4抗体如伊匹单抗)。在一些实施例中，该癌症是转移性癌症。在另一个实施例中，本专利技术涉及通过给予以下项治疗B细胞淋巴瘤、结直肠癌、黑色素瘤、头颈部鳞状细胞癌或乳腺癌(例如，三阴性乳腺癌)的方法：(i)治疗有效量的溶瘤病毒(例如，拉他莫金)；和(ii)治疗有效量的PD-L1阻断剂(例如，抗PD-L1抗体如阿特珠单抗)。在其他实施例中，本专利技术涉及通过给予以下项治疗B细本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种通过给予治疗有效量的溶瘤病毒治疗尤因肉瘤、神经母细胞瘤、横纹肌样瘤、骨肉瘤、横纹肌肉瘤、B细胞淋巴瘤(例如，弥漫性大B细胞淋巴瘤)、非小细胞肺癌、结直肠癌、黑色素瘤、头颈部鳞状细胞癌、肝细胞癌、胃癌、乳腺癌(例如，三阴性乳腺癌)、皮肤T细胞淋巴瘤或多发性骨髓瘤的方法。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170315 US 62/4718751.一种通过给予治疗有效量的溶瘤病毒治疗尤因肉瘤、神经母细胞瘤、横纹肌样瘤、骨肉瘤、横纹肌肉瘤、B细胞淋巴瘤(例如，弥漫性大B细胞淋巴瘤)、非小细胞肺癌、结直肠癌、黑色素瘤、头颈部鳞状细胞癌、肝细胞癌、胃癌、乳腺癌(例如，三阴性乳腺癌)、皮肤T细胞淋巴瘤或多发性骨髓瘤的方法。


2.如权利要求1所述的方法，其中所述溶瘤病毒是单纯疱疹病毒。


3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述溶瘤病毒是拉他莫金。


4.一种通过给予以下项治疗B细胞淋巴瘤、结直肠癌、头颈部鳞状细胞癌或乳腺癌(例如，三阴性乳腺癌)的方法：
(i)治疗有效量的溶瘤病毒；和
(ii)治疗有效量的检查点抑制剂。


5.如权利要求4所述的方法，其中所述检查点抑制剂是CTLA-4、PD-L1或PD-L1阻断剂。


6.如权利要求4或5所述的方法，其中所述溶瘤病毒是单纯疱疹病毒。


7.如权利要求6所述的方法，其中所述单纯疱疹病毒是拉他莫金。


8.一种治疗有效量的溶瘤病毒，用于治疗尤因肉瘤、神经母细胞瘤、横纹肌样瘤、骨肉瘤、横纹肌肉瘤、B细胞淋巴瘤(例如，弥漫性大B细胞淋巴瘤)、非小细胞肺癌、结直肠癌、头颈部鳞状细胞癌、肝细胞癌、胃癌、乳腺癌(例如，三阴性乳腺癌...

【专利技术属性】
技术研发人员：PJ贝尔特兰，C比尔斯，K库克，
申请(专利权)人：美国安进公司，
类型：发明
国别省市：美国;US