作为可生物降解抗菌支架的释放一氧化氮的聚氨基糖苷类和其制备方法技术

本文提供了超支化聚氨基糖苷类，其中在一些实施例中，对所述超支化聚氨基糖苷类进行共价修饰以储存和释放一氧化氮。一些实施例涉及制备超支化聚氨基糖苷类的方法和超支化聚氨基糖苷类的用途。在一些实施例中，经过共价修饰的超支化聚氨基糖苷类可以进行调整以便以受控方式释放一氧化氮，并且可用于根除革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌以及其它微生物。

Nitric oxide releasing polyaminoglycosides as biodegradable antibacterial scaffolds and their preparation

Hyperbranched polyaminoglycosides are provided herein, wherein in some embodiments, the hyperbranched polyaminoglycosides are covalently modified to store and release nitric oxide. Some embodiments relate to methods for the preparation of hyperbranched polyglycosides and the use of hyperbranched polyglycosides. In some embodiments, the covalently modified hyperbranched polyglycosides can be adjusted to release nitric oxide in a controlled manner and can be used to eradicate Gram-positive and Gram-negative bacteria and other microorganisms.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为可生物降解抗菌支架的释放一氧化氮的聚氨基糖苷类和其制备方法通过引用的方式并入任何优先权申请本专利申请要求于2018年3月28日提交的美国临时专利申请第62/447,564号的优先权权益，所述美国临时专利申请出于所有目的通过全文引用的方式并入本文中。政府利益本专利技术是在美国国立卫生研究院(TheNationalInstitutesofHealth)授予的批准号DE025207下由政府支持进行的。政府享有本专利技术的一定权利。
本公开的主题总体上涉及用储存和/或以受控方式释放一氧化氮的单元修饰(例如，共价地)的释放一氧化氮的超支化氨基糖苷类。另外公开了合成超支化氨基糖苷类和使用超支化氨基糖苷类作为抗菌剂的方法。
技术介绍
细菌感染对社区和医院环境下的人类健康构成了巨大挑战。生物膜是由胞外多糖(EPS)基质包裹的细菌的合作群落，所述基质保护所述细菌免受宿主免疫应答和抗生素的影响。
技术实现思路
一氧化氮(NO)作为信号传导分子发挥着各种生理作用并且如本文所公开的，还可以在治疗或减轻病理生理学方面发挥重要作用，例如作为治疗剂。至少部分地基于治疗组合物的有限NO负载、比期望速率更快的NO释放速率以及靶向NO递送的缺乏，迄今为止尚未充分利用用作治疗剂的NO。本文提供了释放NO的构建体、产生这种构建体的方法和使用这种构建体治疗各种病理生理学的方法，所述构建体运用了增强的NO释放特性并且利用了释放NO的药理学化合物的丰富潜力。具体地，本文提供了作为抗微生物剂非常有效的化合物。例如，在若干个实施例中，提供了释放NO并且表现出强效的抗微生物特性的聚氨基糖苷类。在若干个实施例中，所述聚氨基糖苷类是官能化超支化聚氨基糖苷类。在若干个实施例中，这种官能化超支化聚氨基糖苷类包括第一氨基糖苷类单元，所述第一氨基糖苷类单元包括式II的结构：在若干个实施例中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9和R10中的每一个独立地选自-H或表示与一个或多个连接单元的共价键。在若干个实施例中，所述一个或多个连接单元中的连接单元由以下结构表示：并且所述一个或多个连接单元中的所述连接单元在所述第一氨基糖苷类单元与第二氨基糖苷类单元之间形成共价桥。在若干个实施例中，所述超支化聚氨基糖苷类的所述氨基糖苷类单元源自卡那霉素(kanamycin)。在若干个实施例中，链霉素(streptomycin)、妥布霉素(tobramycin)、庆大霉素(gentamicin)和/或新霉素(neomycin)也可以用作氨基糖苷类单元中的一个或两个单元。在若干个实施例中，提供了进一步包含一个或多个末端单元的超支化聚氨基糖苷类。根据所述实施例，所述一个或多个末端单元选自：在若干个实施例中，提供了进一步包含一个或多个树突状单元的超支化聚氨基糖苷类。根据所述实施例，所述一个或多个树突状单元选自：其中“-N-氨基糖苷类”表示式II的结构。在若干个实施例中，提供了进一步包含选自以下的一个或多个线性单元的超支化聚氨基糖苷类：其中“-N-氨基糖苷类”表示式II的结构。在若干个实施例中，提供了超支化聚氨基糖苷类，其中所述超支化聚氨基糖苷类的至少一个仲胺包括NO供体。在若干个实施例中，所述超支化聚氨基糖苷类的至少一个仲胺包括N-二醇二氮烯鎓NO供体。在另外的实施例中，所述超支化聚氨基糖苷类的重均分子量小于或等于约7kDa。在若干个实施例中，所述超支化聚氨基糖苷类的数均分子量小于或等于约4kDa。在若干个实施例中，所述超支化聚氨基糖苷类的NO储存容量大于或等于0.4μmolNO/mg超支化聚氨基糖苷类。在若干个实施例中，所述超支化聚氨基糖苷类针对铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)、金黄色葡萄球菌(S.aureus)、牙龈卟啉单胞菌(P.gingivalis)、伴放线放线杆菌(A.actinomycetemcomitans)、粘性放线菌(A.viscosus)和/或变形链球菌(S.mutans)中的一个或多个提供了在细菌活力方面大于或等于90％(例如，90％、95％、97％、98％、99％或100％)的细菌减少。在若干个实施例中，这种降低是在所述超支化聚氨基糖苷类的浓度小于或等于2mg/mL的情况下实现的。一些实施例涉及官能化超支化聚氨基糖苷类。在一些实施例中，所述官能化超支化聚氨基糖苷类包括第一氨基糖苷类单元，所述第一氨基糖苷类单元包括式II的结构：其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9和R10中的每一个独立地选自-H或表示与一个或多个连接单元的共价键；其中所述一个或多个连接单元中的连接单元由以下结构表示：其中至少一个连接单元在所述第一氨基糖苷类单元与第二氨基糖苷类单元之间形成共价桥；并且其中所述超支化聚氨基糖苷类的至少一个氨基糖苷类单元源自卡那霉素。在一些实施例中，另外包括一个或多个末端单元的基于卡那霉素的官能化超支化聚氨基糖苷类选自：在一些实施例中，所述基于卡那霉素的官能化超支化聚氨基糖苷类另外包括选自以下的一个或多个树突状单元：其中“-N-氨基糖苷类”表示式II的结构。在一些实施例中，所述基于卡那霉素的官能化超支化聚氨基糖苷类另外包括选自以下的一个或多个线性单元：其中“-N-氨基糖苷类”表示式II的结构。在所述基于卡那霉素的官能化超支化聚氨基糖苷类的一些实施例中，所述超支化聚氨基糖苷类的至少一个仲胺包括N-二醇二氮烯鎓NO供体。一些实施例涉及官能化超支化聚氨基糖苷类，其包括第一氨基糖苷类单元，所述第一氨基糖苷类单元包括式III的结构：其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10中的每一个独立地选自-H或表示与一个或多个连接单元的共价键；其中所述一个或多个连接单元中的连接单元由以下结构表示：其中至少一个连接单元在所述第一氨基糖苷类单元与第二氨基糖苷类单元之间形成共价桥；并且其中所述超支化聚氨基糖苷类的至少一个氨基糖苷类单元源自庆大霉素。在一些实施例中，基于庆大霉素的官能化超支化聚氨基糖苷类另外包括选自以下的一个或多个树突状单元：其中“-N-氨基糖苷类”表示式III的结构。在一些实施例中，所述基于庆大霉素的官能化超支化聚氨基糖苷类另外包括选自以下的一个或多个线性单元：其中“-N-氨基糖苷类”表示式III的结构。在一些实施例中，所述基于庆大霉素的超支化聚氨基糖苷类的至少一个仲胺包括N-二醇二氮烯鎓NO供体。一些实施例涉及官能化超支化聚氨基糖苷类，其包括第一氨基糖苷类单元，所述第一氨基糖苷类单元包括式IV的结构：其中R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21和R22中的每一个独立地选自-H或表示与一个或多个连接单元的共价键；其中所述一个或多个连接单元中的连接单元由以下结本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种超支化聚氨基糖苷类，其包括第一氨基糖苷类单元，所述第一氨基糖苷类单元包括式II：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170328 US 62/477,5641.一种超支化聚氨基糖苷类，其包括第一氨基糖苷类单元，所述第一氨基糖苷类单元包括式II：



其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9和R10中的每一个独立地选自-H或表示与一个或多个连接单元的共价键；
其中所述一个或多个连接单元中的连接单元由以下结构表示：



其中至少一个连接单元在所述第一氨基糖苷类单元与第二氨基糖苷类单元之间形成共价桥；并且
其中所述超支化聚氨基糖苷类的至少一个氨基糖苷类单元源自卡那霉素(kanamycin)。


2.根据权利要求1所述的超支化聚氨基糖苷类，其另外包括选自以下的一个或多个末端单元：





3.根据权利要求1所述的超支化聚氨基糖苷类，其另外包括选自以下的一个或多个树突状单元：



其中“-N-氨基糖苷类”表示式II的结构。


4.根据权利要求1所述的超支化聚氨基糖苷类，其另外包括选自以下的一个或多个线性单元：



其中“-N-氨基糖苷类”表示式II的结构。


5.根据权利要求1所述的超支化聚氨基糖苷类，其中所述超支化聚氨基糖苷类的至少一个仲胺包括NO供体。


6.根据权利要求1所述的超支化聚氨基糖苷类，其中所述超支化聚氨基糖苷类的至少仲胺包括N-二醇二氮烯鎓NO供体。


7.根据权利要求1所述的超支化聚氨基糖苷类，其中所述超支化聚氨基糖苷类的数均分子量小于或等于约4kDa。


8.根据权利要求1所述的超支化聚氨基糖苷类，其中所述超支化聚氨基糖苷类的重均分子量小于或等于约7kDa。


9.根据权利要求1所述的超支化聚氨基糖苷类，其中所述超支化聚氨基糖苷类的NO储存容量大于或等于约0.4μmolNO/mg超支化聚氨基糖苷类。


10.根据权利要求1到9中任一项所述的超支化聚氨基糖苷类，其中在小于或等于约2mg/mL的浓度下，在针对铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)、金黄色葡萄球菌(S.aureus)、牙龈卟啉单胞菌(P.gingivalis)、伴放线放线杆菌(A.actinomycetemcomitans)、粘性放线菌(A.viscosus)和/或变形链球菌(S.mutans)中的一个或多个在2小时内在静态条件下进行的细菌活力测定中，所述超支化聚氨基糖苷类提供了大于或等于约99％的细菌减少。


11.一种超支化聚氨基糖苷类，其包括第一氨基糖苷类，所述第一氨基糖苷类包括式I的结构：



其中G1选自由以下组成的组：



其中G2选自由以下组成的组：



R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10独立地选自由以下组成的组：-H、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的具有插入有C1-C6烷基的1到6个重复单元的聚氨基、任选地被取代的具有插入有C1-C6烷基的1到6个重复单元的聚醚、以及与连接单元的共价键；
Xa、Xb和Xc独立地选自-H、-OH和C1-C6烷基；
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10中的至少一个是与选自以下的一个或多个连接单元的共价键：



其中指示与所述第一氨基糖苷类附接；
W1、W2或W3在存在的情况下独立地选自一个或多个另外的氨基糖苷类或者一个或多个封端取代基，并且至少一个连接单元提供从所述第一氨基糖苷类到第二氨基糖苷类的共价桥；
Ra、Rb和Rc独立地选自由以下组成的组：任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的具有1到6个重复单元(具有一个或多个C1-C6烷基)的聚氨基、或任选地被取代的具有1到6个重复单元(具有一个或多个C1-C6烷基)的聚醚；并且
其中所述一个或多个封端取代基在存在的情况下独立地具有式-NH-((CH2)aX1)b-(CH2)cH，其中X1为O或NH并且a、b和c独立地为从0到10的整数。


12.根据权利要求11所述的超支化聚氨基糖苷类，其中所述第一氨基糖苷类包括式II的结构：





13.根据权利要求11所述的超支化聚氨基糖苷类，其中所述第一氨基糖苷类包括式III的结构：





14.一种超支化聚氨基糖苷类，其中第一氨基糖苷类包括式IV的结构：



其中R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21和R22独立地选自由以下组成的组：-H、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的具有插入有C1-C6烷基的1到6个重复单元的聚氨基、任选地被取代的具有插入有C1-C6烷基的1到6个重复单元的聚醚、以及与连接单元的共价键；
其中R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21和R22中的至少一个是与选自以下的一个或多个连接单元的共价键：



其中指示与所述第一氨基糖苷类附接；
其中W1、W2或W3在存在的情况下独立地选自一个或多个另外的氨基糖苷类或者一个或多个封端取代基，并且至少一个连接单元提供从所述第一氨基糖苷类到第二氨基糖苷类的共价桥；
其中Ra、Rb和Rc独立地选自由以下组成的组：任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的具有1到6个重复单元(具有一个或多个C1-C6烷基)的聚氨基、或任选地被取代的具有1到6个重复单元(具有一个或多个C1-C6烷基)的聚醚；并且
其中所述一个或多个封端取代基在存在的情况下独立地具有式-NH-((CH2)aX1)b-(CH2)cH，其中X1为O或NH并且a、b和c独立地为从0到10的整数。


15.一种超支化聚氨基糖苷类，其中第一氨基糖苷类包括式V的结构：



其中R11、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21和R22独立地选自由以下组成的组：-H、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的具有插入有C1-C6烷基的1到6个重复单元的聚氨基、任选地被取代的具有插入有C1-C6烷基的1到6个重复单元的聚醚、以及与连接单元的共价键；
其中R11、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21和R22中的至少一个是与选自以下的一个或多个连接单元的共价键：



其中指示与所述第一氨基糖苷类附接；
其中W1、W2或W3在存在的情况下独立地选自一个或多个另外的氨基糖苷类或者一个或多个封端取代基，并且至少一个连接单元提供从所述第一氨基糖苷类到第二氨基糖苷类的共价桥；
其中Ra、Rb和Rc独立地选自由以下组成的组：任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的具有1到6个重复单元(具有一个或多个C1-C6烷基)的聚氨基、或任选地被取代的具有1到6个重复单元(具有一个或多个C1-C6烷基)的聚醚；并且
其中所述一个或多个封端取代基在存在的情况下独立地具有式-NH-((CH2)aX1)b-(CH2)cH，其中X1为O或NH并且a、b和c独立地为从0到10的整数。


16.一种超支化聚氨基糖苷类，其中第一氨基糖苷类包括式VI的结构：



其中R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30独立地选自由以下组成的组：-H、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的具有插入有C1-C6烷基的1到6个重复单元的聚氨基、任选地被取代的具有插入有C1-C6烷基的1到6个重复单元的聚醚、以及与连接单元的共价键；
其中R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30中的至少一个是与选自以下的一个或多个连接单元的共价键：



其中指示与所述第一氨基糖苷类附接；
其中W1、W2或W3在存在的情况下独立地选自一个或多个另外的氨基糖苷类或者一个或多个封端取代基，并且至少一个连接单元提供从所述第一氨基糖苷类到第二氨基糖苷类的共价桥；
其中Ra、Rb和Rc独立地选自由以下组成的组：任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的具有1到6个重复单元(具有一个或多个C1-C6烷基)的聚氨基、或任选地被取代的具有1到6个重复单元(具有一个或多个C1-C6烷基)的聚醚；并且
其中所述一个或多个封端取代基在存在的情况下独立地具有式-NH-((CH2)aX1)b-(CH2)cH，其中X1为O或NH并且a、b和c独立地为从0到10的整数。


17.一种超支化聚氨基糖苷类，其包括具有式VII的结构的氨基糖苷类：



其中R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37和R38独立地选自由以下组成的组：-H、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的具有插入有C1-C6烷基的1到6个重复单元的聚氨基、任选地被取代的具有插入有C1-C6烷基的1到6个重复单元的聚醚、以及与连接单元的共价键；
其中R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37和R38中的至少一个是与选自以下的一个或多个连接单元的共价键：



其中指示与所述第一氨基糖苷类附接；
其中W1、W2或W3在存在的情况下独立地选自一个或多个另外的氨基糖苷类或者一个或多个封端取代基，并且至少一个连接单元提供从所述第一氨基糖苷类到第二氨基糖苷类的共价桥；
其中Ra、Rb和Rc独立地选自由以下组成的组：任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的具有1到6个重复单元(具有一个或多个C1-C6烷基)的聚氨基、或任选地被取代的具有1到6个重复单元(具有一个或多个C1-C6烷基)的聚醚；并且
其中所述一个或多个封端取代基在存在的情况下独立地具有式-NH-((CH2)aX1)b-(CH2)cH，其中X1为O或NH并且a、b和c独立地为从0到10的整数。


18.根据权利要求11到17中任一项所述的超支化聚氨基糖苷类，其进一步包括供给NO的基团。


19.根据权利要求18所述的超支化聚氨基糖苷类，其中所述供给NO的基团选自由以下组成的组：



其中指示与所述超支化氨基糖苷类中的其它原子附接。


20.根据权利要求19所述的超支化聚氨基糖苷类，其中所述供给NO的基团是二醇二氮烯鎓。


21.根据权利要求11到20中任一项所述的超支化聚氨基糖苷类，其中所述连接单元是：





22.根据权利要求11到21中任一项所述的超支化聚氨基糖苷类，其中Ra是-NH-CH2-NH-。


23.根据权利要求11到22中任一项所述的超支化聚氨基糖苷类，其中W1是所述第二氨基糖苷类。


24.根据权利要求11到23中任一项所述的超支化聚氨基糖苷类，其中R1到R38独立地选自由-H和与连接单元的共价键组成的组。


25.根据权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨磊，M·H·舍恩菲施，
申请(专利权)人：北卡罗来纳大学查佩尔希尔分校，
类型：发明
国别省市：美国;US