药物-聚合物缀合物制造技术

1.一种聚合物-前列腺素缀合物，其包含：/n包含多个式(I)的基团的聚合物主链：/n

Drug polymer conjugate

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】药物-聚合物缀合物
本专利技术涉及聚合物-前列腺素缀合物，用于其制备的单体-前列腺素缀合物以及含有该聚合物-前列腺素缀合物的植入物。
技术介绍
含有与聚合物共价结合的药物的聚合物-药物缀合物对于靶向和受控递送治疗剂而言是令人感兴趣的。在许多不同病症的治疗中，为了改善药物的功效和/或安全性，关于药物直接向或接近受试者体内所需作用部位的部位特异性递送可能是十分期望的。受试者中的某些部位可能需要复杂的递送载体来克服有效药物递送的障碍。例如，眼睛对于给药具有有限的体积，并且需要具有高药物载量的药物产品，以确保可以递送足够剂量的药物，同时保持产品体积最小。尽管体积有限，但希望能够在延长的时间段内以受控的方式连续地将药物递送到该部位。对靶部位的给药通常包括产品的注射。因此，产品在提供治疗后生物降解并在靶部位消失是有利和理想的，避免了在治疗结束时去除的需要。这种去除通常需要外科手术。目前将用于治疗青光眼的前列腺素和β-阻断剂配制成滴眼剂，如果对患病的眼睛进行认真给药，将降低眼内压。这又可以减缓青光眼的进展。前列腺素和β-阻断剂作为滴眼剂单独(即作为单一药剂)或组合给药。假定前列腺素与通过不同机制发挥其作用的β-阻断剂的组合可提供降低眼内压的附加作用。例如，用于治疗青光眼的一些药物制剂，例如Pfizer销售的XalacomTM滴眼剂和Allergan销售的GanfortTM滴眼剂，含有前列腺素与β-阻断剂的组合。不幸的是，由于青光眼是无症状的疾病，许多患者并没有认真地使用他们的滴剂，这危及治疗。Friedman等人最近的研究(Friedman等人，IOVS2007:48,5052–5057)显示对青光眼治疗选择的依从性差，其中在12个月时只有59％的患者拥有降眼压剂，并且只有10％的患者连续使用这种药物。因此，青光眼治疗中患者的依从性是一个问题。不幸的是，由于眼外科手术在老年人中更普遍，许多患者不具有有效施用滴剂的滴加能力，从而危及治疗。An等最近的研究表明，老年人滴药能力较差，只有7.4％的患者能够在白内障手术后有效地施用他们的滴剂(AnJA，KasnerO，SamekDA，LevesqueV.评估白内障手术后无经验患者的滴剂施用情况(Evaluationofeyedropadministrationbyinexperiencedpatientaftercataractsurgery).JCataractRefractSurg..2014；40：1857-1861)。因此，手术后滴剂治疗中滴药能力是一个问题。已经开发了药物递送系统以帮助将药剂(例如药物)施用和/或持续递送至期望的作用部位。将药物递送至受试者的一种方式包括使用与药物结合的聚合物，使得其可以递送至和/或保留在特定位置。聚合物/药物递送系统的一种形式利用聚合物与药物的混合物，其中药物与聚合物基质混合。然而，这样的混合物通常导致对药物释放的控制欠佳，通常在施用后立即发生“突释效应”，并且当药物释放时发生混合物物理性质的显著变化(Sjoquist,B.；Basu,S.；Byding,P.；Bergh,K.；Stjernschantz,J.，Metab.Dispos.1998,26,745.)。此外，这样的混合物具有有限的剂量负荷能力，导致用于方便施用于受试者中一些部位的装置非常大。聚合物/药物递送系统的另一种形式是基于药物的聚合，以掺入药物分子作为聚合物链主链的一部分。在US6,613,807，WO2008/128193，WO94/04593和US7,122,615中描述了这种系统。然而，这样的聚合物体系通常提供药物的低效递送，因为药物的释放依赖于聚合物主链的分解。此外，聚合物主链的断裂产生非活性中间体。这样的中间体可能使法规批准复杂化，这可能需要证明中间体的安全性。制备聚合物-药物缀合物的另一种方法包括将药物分子共价连接到预先形成的聚合物主链上。这种聚合物缀合物的实例已经在《自然综述(NatureReviews):药物发现(药物Discovery)》2003:2,347–360中综述。然而，这种方法也可能是有问题的。特别地，空间和热力学约束会影响可共价连接的药物的量，并且还影响药物沿聚合物主链的分布。这些因素又会降低对药物释放的控制。此外，如果需要调节缀合物的性质以改善药物释放和/或有助于患者的舒适感，特别是在眼睛中，那么预形成的聚合物主链的使用使药物连接后修饰聚合物缀合物的范围有限。在制备聚合物-药物缀合物中，逐步增长聚合是一种已经使用的方法。通过逐步增长聚合，可以通过使具有至少两个末端反应性官能团的药物官能化单体与具有互补末端官能团的共聚单体共价反应来制备聚合物-药物缀合物。一个实例是药物官能化的二羟基单体与二异氰酸酯共聚单体反应以形成具有聚氨酯聚合物主链的药物-聚合物缀合物。然而，逐步增长聚合方法的一个问题是许多药物分子会含有能够参与用于形成聚合物的共价反应的多个官能团。在这种情况下，存在药物分子上的官能团可能与单体的末端官能团反应的风险，导致药物在聚合物中链内掺入。结果，药物变成聚合物主链结构的一部分，而不是形成侧基。前列腺素是具有多个亲核官能团的药物，因此链内掺入的风险很高。期望提供新的聚合物-药物缀合物，其解决或改善与现有材料和/或它们的制造方法相关的一个或多个缺点或不足，或至少提供这些材料和它们的制造方法的有用替代方案。
技术实现思路
一方面，本专利技术提供一种聚合物-前列腺素缀合物，其包含：包含多个式(I)的基团的聚合物主链：其中：T表示三唑基团；Q在每次出现时独立地选择并且可以存在或不存在并且当存在时表示连接基团；R选自由以下组成的组：直链或支链烃；D选自前列腺素；并且L是式(II)的基团其中R5选自氢和C1至C6烷基；(R)表示与R基团键合的基团的末端；并且(D)表示与基团D连接的基团的末端。聚合物-前列腺素缀合物可包括促进生物降解的官能团。在一个实施方案中，基团Q提供生物可降解基团，并且用于提供可生物降解主链的式I的优选实施方案具有式Ia其中R1、R1’、R2和R2’独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、烷氧基和烷氧基烷基，并且其中R1、R1’，R2和R2’对之一可以在所述对的成员之间形成具有3至6个组成环成员的碳环或杂环，其中所述杂环可以包含1至3个组成氧杂原子环成员；并且M选自由以下组成的组：键、任选取代的C1至C10直链或支链脂族，基团-O-(C1至C10直链或支链脂族)，包含通过氧间隔(-O-)的C1至C10直链或支链脂族的醚连接基团，基团–N(Rw)-(C1至C10直链或支链脂族)和包含被基团N(Rw)间隔的C1至C10直链或支链脂族的胺连接基团，其中Rw选自氢和C1至C4烷基；q为0或1；R选自由以下组成的组：直链或支链烃；D选自前列腺素；L是式II的连接基团其中R5选自氢和C1至C6烷基；(R)表示本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种聚合物-前列腺素缀合物，其包含：/n包含多个式(I)的基团的聚合物主链：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170314 AU 2017900888;20170314 US 15/458,5461.一种聚合物-前列腺素缀合物，其包含：
包含多个式(I)的基团的聚合物主链：



其中：
T表示三唑基团；
Q在每次出现时独立地选择并且可以存在或不存在并且当存在时表示连接基团；
R选自由以下组成的组：直链或支链烃；
D选自前列腺素；并且
L是式(II)的基团。



其中R5选自氢和C1至C6烷基；
(R)表示与R基团键合的基团的末端；并且
(D)表示与基团D连接的基团的末端。


2.根据权利要求1所述的聚合物-前列腺素缀合物，其中式I中的基团Q不存在或提供具有式Ia的式I



其中
R1、R1’、R2和R2’独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、烷氧基和烷氧基烷基，并且其中R1、R1’，和R2、R2’对之一可以在所述对的成员之间形成具有3至6个组成环成员的碳环或杂环，其中所述杂环可以包含1至3个组成氧杂原子环成员；且
M选自由以下组成的组：键、任选取代的C1至C10直链或支链脂族，基团-O-(C1至C10直链或支链脂族)，包含通过氧间隔(-O-)的C1至C10直链或支链脂族的醚连接基团，基团–N(Rw)-(C1至C10直链或支链脂族)和包含被基团N(Rw)间隔的C1至C10直链或支链脂族的胺连接基团，其中Rw选自氢和C1至C4烷基；
q为0或1；
R选自由以下组成的组：直链或支链烃；
L是式II的连接基团



其中R5选自氢和C1至C6烷基；
(R)表示与R基团键合的基团的末端；以及
(D)表示连接到基团D的基团的末端
D选自前列腺素；以及
T是三唑基团。


3.根据权利要求1或2所述的药物-前列腺素缀合物，其中式I为式Ia



其中
基团R1、R1’、R2和R2’独立地选自由以下组成的组：氢、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基和C1至C6烷氧基-(C1至C6烷基)，并且其中R1、R1’，和R2、R2’对之一可以在所述对的成员之间形成具有3至6个组成环成员的碳环或杂环，其中所述杂环可以包含1至3个组成氧杂原子环成员；且
M选自由以下组成的组：键、任选取代的C1至C10直链或支链脂族，基团-O-(C1至C10直链或支链脂族)，包含通过氧间隔(-O-)的C1至C10直链或支链脂族的醚连接基团，基团–N(Rw)-(C1至C10直链或支链脂族)和包含被基团N(Rw)间隔的C1至C10直链或支链脂族的胺连接基团，其中Rw选自氢和C1至C4烷基；
q为0或1；
R选自由以下组成的组：直链或支链烃；
D选自前列腺素；
L是式II的连接基团：



其中R5选自氢和C1至C6烷基；
(R)表示与R基团键合的基团的末端；以及
(D)表示连接到基团D的基团的末端
以及
T是三唑基团。


4.根据权利要求1至3中任一项所述的聚合物-前列腺素缀合物，其是包含式(XXX)的网络链段的聚合物网络：



其中
J表示连接官能团，优选2-4个烃单元的任选取代的烃或烃醚或聚醚；
Ra在每次出现时可以是亚乙基、亚丙基或亚丁基；
m为1至300；
n是3至8并且是键合在J附近上的基团的数目；
B是键，式–MOC(O)N(H)M’-、-、–MOC(O)OM'-–MC(O)NHM'-的基团，式(VIa)的基团或式(VIb)的基团：



其中M和M'独立地选自选自由以下组成的组：键、任选取代的C1至C10直链或支链脂族，基团-O-(C1至C10直链或支链脂族)，包含通过氧间隔(-O-)的C1至C10直链或支链脂族的醚连接基团，基团–N(Rw)-(C1至C10直链或支链脂族)和包含被基团N(Rw)间隔的C1至C10直链或支链脂族的胺连接基团，其中Rw选自氢和C1至C4烷基；
q为0或1；以及
其中，R1、R1'、R2、R2'、R3、R3'、R4和R4'独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基-烷基、烷基氨基-烷基、二烷基氨基-烷基，并且其中R1、R1’，R2和R2’对之一可以在所述对的成员之间形成具有3至6个组成环成员的碳环或杂环，其中所述杂环可以包含1至3个选自氧和氮的组成杂原子环成员，氮可以任选地被C1至C6烷基取代；以及
其中R3、R3’，R4和R4’对之一可以在所述对的成员之间形成3至6个组成环成员的碳环或杂环，其中所述杂环可以包含1至3个选自氧和氮的组成杂原子环成员，氮可以任选地被C1至C6烷基取代；
q为0或1；
R选自由以下组成的组：直链或支链烃；
L是式II的连接基团



其中R5选自氢和C1至C6烷基；
(R)表示与R基团键合的基团的末端；并且
(D)表示连接到基团D的基团的末端
D选自前列腺素；并且
T是三唑基团。


5.根据权利要求4所述的聚合物-前列腺素缀合物，其中n是4。


6.根据权利要求2-4中任一项所述的聚合物-前列腺素缀合物，其中存在于所述聚合物中的R1、R1'、R2、R2'、R3、R3'、R4和R4'中的至少一个不是氢。


7.根据权利要求1或2所述的聚合物-前列腺素缀合物，其中Q不存在，从而提供具有式Ib的式I





8.根据权利要求1-7中任一项所述的聚合物-前列腺素缀合物，其中所述聚合物主链包含至少一个选自式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)和(IIId)的三唑基团基团T：





9.一种聚合物-前列腺素缀合物，其是至少一种式(IV)单体的共聚物：



其中：
X在每次出现时可以相同或不同，并且表示包含炔或叠氮的末端官能团；
Q在每次出现时独立地选择并且可以存在或不存在，并且当存在时，表示连接基团；
R选自由以下组成的组：直链或支链烃；
D选自前列腺素；
L是下式的基团：



其中R5选自氢和C1至C6烷基，
(R)表示与R基团键合的基团的末端；并且
(D)表示与基团D连接的基团的末端；并且
式(V)的单体：
Z-(A)n(V)
其中：
A在每次出现时可以相同或不同，并且表示包含末端官能团的基团，所述末端官能团包含炔或叠氮官能团，其中所述末端官能团与式(IV)的末端官能团X互补；
Z是任选取代的连接基团；并且
n为整数且至少为2。


10.根据权利要求9所述的聚合物-前列腺素缀合物，其中在所述单体(V)中，n是3或4。


11.根据权利要求9或权利要求10所述的聚合物-前列腺素缀合物，其中在式(IV)的单体中，存在Q并且每个Q-X独立地选自以下基团：



其中s为0至10，优选0至6。


12.根据权利要求9或权利要求10所述的聚合物-前列腺素缀合物，其中在式(IV)的单体中，每个Q-X为式(VII)的基团：



其中：
X是炔基或叠氮基官能团；并且
s是0-10、优选0-6的整数。


13.根据权利要求9-12中任一项所述的聚合物-前列腺素缀合物，其中式IV的单体是式IVa的单体



M选自由以下组成的组：键、任选取代的C1至C10直链或支链脂族，基团-O-(C1至C10直链或支链脂族)，包含通过氧间隔(-O-)的C1至C10直链或支链脂族的醚连接基团，基团–N(Rw)-(C1至C10直链或支链脂族)和包含被基团N(Rw)间隔的C1至C10直链或支链脂族的胺连接基团，其中Rw选自氢和C1至C4烷基；
q为0或1；
X是包含炔或叠氮的末端官能团；
R选自由以下组成的组：直链或支链烃；
D选自前列腺素；
L是式II的连接基团



其中(R)和(D)显示连接到各自基团的连接基的末端，并且R5选自氢和C1至C6烷基；并且
并且
式Va的共聚单体
J-(Y–A)nVa
J表示连接官能团，
n为2至8；
Y包含选自由以下组成的组的一个或多个基团的链：聚醚、任选取代的直链或支链C1至C10亚烷基、氨基、烷基氨基、醚(-O-)、酯、酰胺、碳酸酯和氨基甲酸酯；


14.根据权利要求9至13中任一项所述的聚合物-前列腺素缀合物，其中所述式Va的共聚单体；
Y包括式(ORa)m的聚醚，其中Ra独立地为亚乙基、亚丙基和亚丁基，m为1-300(优选2-300)，并且聚醚在链上具有一个或多个基团，所述一个或多个基团选自由以下组成的组：任选取代的直链或支链C1至C10亚烷基、氨基、醚、酯、酰胺、碳酸酯和氨基甲酸酯。


15.根据权利要求9-14中任一项所述的聚合物-前列腺素缀...

【专利技术属性】
技术研发人员：斯蒂芬·朗斯代尔·比克特，安德鲁·克雷格·多诺霍，阿莎·玛丽娜·狄索莎，吴敏仪，阿德里安·苏里斯提欧，罗素·约翰·泰特，戴维·瓦拉德，艾伦·內勒，贾森·沃特林，
申请(专利权)人：波利艾克蒂瓦有限公司，
类型：发明
国别省市：澳大利亚;AU