用于治疗或预防肿瘤的联合疗法制造技术

本发明专利技术涉及用于肿瘤的联合疗法，包含施用环氧巴豆萜烷化合物和免疫关卡抑制剂。在具体的实施方案中，提供使用该疗法治疗肿瘤和/或治疗或预防一种或多种旁观者肿瘤的方法。还描述了包含环氧巴豆萜烷化合物和免疫关卡抑制剂的药物组合物和药盒。

Combination therapy for the treatment or prevention of tumors

The invention relates to a combined therapy for tumors, comprising the application of cyclocrotonoid alkanes and immunosuppressants. In specific embodiments, methods for treating tumors and / or treating or preventing one or more bystander tumors are provided. Pharmaceutical compositions and kits containing cyclocrotonoid alkanes and immunosuppressants are also described.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗或预防肿瘤的联合疗法
本专利技术涉及用于肿瘤的联合疗法，包含施用环氧巴豆萜烷(epoxytigliane)化合物和免疫关卡抑制剂。还描述了包含环氧巴豆萜烷化合物和免疫关卡(checkpoint)抑制剂的药物组合物和药盒。
技术介绍
环氧巴豆萜烯酮(epoxytiglienone)化合物具有有效的抗肿瘤活性。当在肿瘤内施用时，环氧巴豆萜烯酮通过直接破坏肿瘤血管系统引发肿瘤块的快速出血性坏死(Boyle等人，2014)。迄今为止，没有证据表明局部施用环氧巴豆萜烯酮化合物对旁观者或更远距离的肿瘤具有全身作用，并且认为肿瘤内递送的环氧巴豆萜烯酮化合物主要在治疗部位起作用。因此，必须单独治疗每个肿瘤。用于治疗癌症的免疫疗法在临床上得到广泛接受。特别地，免疫关卡抑制剂((immunecheckpointinhibitor,ICI)已经在一系列恶性肿瘤中显示出前景，包括晚期转移性黑素瘤，非小细胞肺癌，肾癌，膀胱癌和霍奇金淋巴瘤。ICI是阻断下述蛋白的作用的分子(典型地为单克隆抗体)，所述蛋白允许肿瘤细胞规避、抑制或抵抗宿主免疫系统，尤其是对肿瘤抗原具有特异性的T细胞。目前批准的T细胞关卡抑制剂通过明显不同的作用机制增强抗肿瘤免疫应答。例如，细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA4)主要阻断在免疫应答的引发阶段期间增强T细胞活化，而程序性细胞死亡蛋白1(PD1)阻断显然释放耗尽但以其他方式激活的效应T细胞群并减少调节性T(Treg)细胞功能。尽管ICI可以在晚期癌症患者中引起显著和持久的反应，但这些阳性反应仅限于总患者人群中的一小部分(Hu-Lieskovan等人，2017)。因此，将ICI与可刺激宿主免疫应答的其他治疗方式(例如放疗，化疗，溶瘤病毒，癌症疫苗)相结合的方法提供了一种有吸引力且临床可行的方法来克服对癌症免疫疗法的内在和获得性抗性，并且可能将临床成功扩展到更广泛的患者(Smyth等人2015)。一种这样的方法是将ICI与小分子化疗剂组合(全身或肿瘤内递送)，其可通过(1)减少总体肿瘤负荷来调节免疫应答，(2)通过在肿瘤坏死期间暴露新抗原来增强抗肿瘤应答，和/或(3)直接影响肿瘤基质细胞(Adams等人2015；Mahoney等人2015；O’Brien等人2014)。本专利技术至少部分地基于以下发现：一些环氧巴豆萜烯-3-酮化合物可以刺激免疫应答，其可以与免疫关卡阻断协同作用，不仅为正在治疗的肿瘤而且为可能存在于被治疗的受试者中的其他肿瘤提供治疗。
技术实现思路
在一个方面，本专利技术涉及治疗受试者的至少一种肿瘤的方法，包含对受试者施用环氧巴豆萜烷(epoxytigliane)化合物或其药学上可接受的盐和免疫关卡(checkpoint)抑制剂。本专利技术的另一个方面提供了治疗或预防受试者的旁观者肿瘤(bystandertumour)的方法，包含对有此需要的受试者施用环氧巴豆萜烷化合物或其药学上可接受的盐和免疫关卡抑制剂；其中将环氧巴豆萜烷化合物局部施用于除旁观者肿瘤之外的肿瘤。本专利技术的另一个方面提供了环氧巴豆萜烷化合物或其药学上可接受的盐和免疫关卡抑制剂在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途。本专利技术的另一个方面提供了环氧巴豆萜烷化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途，其中所述药物用于与免疫关卡抑制剂联合施用。本专利技术的另一个方面提供了免疫关卡抑制剂在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途，其中所述药物用于与环氧巴豆萜烷化合物或其药学上可接受的盐联合施用。本专利技术的另一个方面提供了环氧巴豆萜烷化合物或其药学上可接受的盐和免疫关卡抑制剂在制备用于治疗或预防旁观者肿瘤的药物中的用途。本专利技术的另一个方面提供了环氧巴豆萜烷化合物或其药学上可接受的盐和免疫关卡抑制剂在制备用于治疗或预防旁观者肿瘤的药物中的用途，其中所述药物用于与免疫关卡抑制剂联合施用。本专利技术的另一个方面提供了免疫关卡抑制剂在制备用于治疗或预防旁观者肿瘤的药物中的用途，其中所述药物用于与环氧巴豆萜烷化合物或其药学上可接受的盐联合施用。本专利技术的另一个方面提供了环氧巴豆萜烷化合物或其药学上可接受的盐与免疫关卡抑制剂相组合用于治疗或预防旁观者肿瘤。本专利技术的另一个方面提供了药物组合物，其包含环氧巴豆萜烷化合物或其药学上可接受的盐和免疫关卡抑制剂，任选地与一种或多种药学上可接受的载体一起。本专利技术的另一个方面提供了药盒，其包含环氧巴豆萜烷化合物或其药学上可接受的盐和免疫关卡抑制剂。专利技术详述定义除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本专利技术所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。尽管与本文描述的那些类似或等同的任何方法和材料可用于本专利技术的实践或测试，但描述了优选的方法和材料。出于本专利技术的目的，将以下术语定义如下。如本文所用的冠词“一”和“一个”是指该冠词的一个或多于一个(即至少一个)语法对象。作为实例，“要素(anelement)”表示一个要素或多于一个要素。如本文所用，术语“约”是指相对于参比量、水平、数值、尺寸、大小或数量变化多达30％、25％、20％、15％或10％。在本说明书的上下文中，除非上下文中另有要求，否则词语“包括”，“包含”和“含有”将被理解为暗示包括所述步骤或要素或者是步骤或元素组，但不排除任何其他步骤或要素或者是步骤或元素组。术语“烷基”是指具有1-20个碳原子的任选取代的直链和支链烃基。适当时，烷基可具有指定数目的碳原子，例如，-C1-C6烷基包括在直链或支链排列上具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。烷基的非限制性实例包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，仲丁基和叔丁基，戊基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，己基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基戊基，2-乙基丁基，3-乙基丁基，庚基，辛基，壬基，癸基，十一烷基，十二烷基，十三烷基，十四烷基和十五烷基。术语“烯基”是指具有2-20个碳原子且具有至少一个双键的任选取代的不饱和直链或支链烃。适当时，烯基可具有指定数目的碳原子，例如，C2-C6烯基包括在直链或支链排列上具有2、3、4、5或6个碳原子的烯基。烯基的非限制性实例包括乙烯基，丙烯基，异丙烯基，丁烯基，仲丁烯基和叔丁烯基，戊烯基，己烯基，庚-1,3-二烯，己-1,3-二烯，壬-1,3,5-三烯等。术语“炔基”是指具有2-20个碳原子且具有至少一个三键的任选取代的不饱和直链或支链烃。适当时，炔基可具有指定数目的碳原子，例如，C2-C6炔基包括在直链或支链排列上具有2、3、4、5或6个碳原子的炔基。非限制性实例包括乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基和己炔基。术语"环烷基"和“碳环”是指任选取代的饱和或不饱和单环、双环或三环烃基。适当时，环烷基可具有指定数目的碳原子，例如，C3-C6环烷基为具有3、4、5或6个碳原子的碳环基。非限制性实例包括环丙基，环丁基，环戊基，环戊烯基，环己基，环己烯基，环己二烯基等。"芳基"是指在每个环中具有至多7个原子的C6-C14元单本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.治疗肿瘤的方法，包含对有此需要的受试者施用环氧巴豆萜烷化合物或其药学上可接受的盐和免疫关卡抑制剂。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170323 AU 20179010271.治疗肿瘤的方法，包含对有此需要的受试者施用环氧巴豆萜烷化合物或其药学上可接受的盐和免疫关卡抑制剂。


2.治疗或预防受试者的一种或多种旁观者肿瘤的方法，包含对有此需要的受试者施用环氧巴豆萜烷化合物或其药学上可接受的盐和免疫关卡抑制剂；其中将环氧巴豆萜烷化合物局部施用于除了所述一种或多种旁观者肿瘤之外的肿瘤。


3.权利要求1或权利要求2的方法，其中将环氧巴豆萜烷化合物局部施用于肿瘤。


4.权利要求1-3任一项的方法，其中通过肿瘤内注射施用环氧巴豆萜烷化合物。


5.权利要求1-4任一项的方法，其中全身施用免疫关卡抑制剂。


6.权利要求5的方法，其中通过胃肠外注射施用免疫关卡抑制剂。


7.权利要求1-6任一项的方法，其中环氧巴豆萜烷化合物为式(I)的化合物：



或其几何异构体或立体异构体或药学上可接受的盐；
其中
R1为氢或C1-6烷基；
R2为-OH或-OR9；
R3为-OH或-OR9；
R4和R5独立地选自氢和C1-6烷基；
R6为氢或-R10；
R7为羟基或OR10；
R8为氢或C1-6烷基；
R9为-C1-20烷基、-C2-20烯基、-C2-20炔基、-C(O)C1-20烷基、-C(O)C2-20烯基、-C(O)C2-20炔基、-C(O)环烷基、-C(O)C1-10烷基环烷基；-C(O)C2-10烯基环烷基、-C(O)C2-10炔基环烷基、-C(O)芳基、-C(O)C1-10烷基芳基、-C(O)C2-10烯基芳基、-C(O)C2-10炔基芳基、-C(O)C1-10烷基C(O)R11、-C(O)C2-10烯基C(O)R11、-C(O)C2-10炔基C(O)R11、-C(O)C1-10烷基CH(OR11)(OR11)、-C(O)C2-10烯基CH(OR11)(OR11)、-C(O)C2-10炔基CH(OR11)(OR11)、-C(O)C1-10烷基SR11、-C(O)C2-10烯基SR11、-C(O)C2-10炔基SR11、-C(O)C1-10烷基C(O)OR11、-C(O)C2-10烯基C(O)OR11、-C(O)C2-10炔基C(O)OR11、-C(O)C1-10烷基C(O)SR11、-C(O)C2-10烯基C(O)SR11、-C(O)C2-10炔基C(O)SR11、



或



R10为-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)C2-6烯基、-C(O)C2-6炔基、-C(O)芳基、-C(O)C1-6烷基芳基、-C(O)C2-6烯基芳基,或-C(O)C2-6炔基芳基；且
R11为氢、-C1-10烷基、-C2-10烯基、-C2-10炔基、环烷基或芳基；
其中烷基、烯基、炔基、环烷基或芳基各自任选地被取代。


8.权利要求7的方法，其中R1为-CH3。


9.权利要求7或权利要求8的方法，其中R2和R3独立地选自-OC(O)C1-20烷基、-OC(O)C2-20烯基、-OC(O)C2-20炔基、-OC(O)环烷基、-OC(O)C1-10烷基环烷基；-OC(O)C2-10烯基环烷基、-OC(O)C2-10炔基环烷基、-OC(O)芳基、-OC(O)C1-10烷基芳基、-OC(O)C2-10烯基芳基、-OC(O)C2-10炔基芳基、-OC(O)C1-10烷基C(O)R11、-OC(O)C2-10烯基C(O)R11、-OC(O)C2-10炔基C(O)R11、-OC(O)C1-10烷基CH(OR11)(OR11)、-OC(O)C2-10烯基CH(OR11)(OR11)、-OC(O)C2-10炔基CH(OR11)(OR11)、-OC(O)C1-10烷基SR11、-OC(O)C2-10烯基SR11、-OC(O)C2-10炔基SR11、-OC(O)C1-10烷基C(O)OR11、-OC(O)C2-10烯基C(O)OR11、-OC(O)C2-10炔基C(O)OR11、-OC(O)C1-10烷基C(O)SR11、-OC(O)C2-10烯基C(O)SR11和-OC(O)C2-10炔基C(O)SR11。


10.权利要求9的方法，其中R2和R3独立地选自-OC(O)C1-20烷基、-OC(O)C2-20烯基、-OC(O)C2-20炔基、-OC(O)环烷基、-OC(O)C1-10烷基环烷基；-OC(O)C2-10烯基环烷基、-OC(O)C2-10炔基环烷基和-OC(O)芳基。


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【专利技术属性】
技术研发人员：P·W·雷德尔，J·K·库伦，G·M·博伊尔，P·G·帕森斯，V·A·戈登，
申请(专利权)人：Q生物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：澳大利亚;AU