用于检测和/或治疗NAFLD/NASH以及肝脏中未治疗进展的后续并发症的抗体制造技术

本公开涉及结合人几丁质酶‑3‑样蛋白1(CHI3L1)的抗体及其用途，还涉及用于检测和/或治疗NAFLD/NASH以及肝脏中未治疗进展的后续并发症的抗CHI3L1抗体。在几个方面，所述抗体可用于检测和/或治疗主体中的非酒精性脂肪性肝炎(NAFLD)或非酒精性脂肪肝病(NASH)以及主体肝脏中未治疗进展的后续并发症、诸如肝硬化和肝细胞癌的组合物和方法中。

Antibodies used to detect and / or treat NAFLD / NASH and subsequent complications of untreated progression in the liver

The present disclosure relates to antibodies that bind to human chitinase-3-like protein 1 (chi3l1) and their use, as well as anti chi3l1 antibodies that are used to detect and / or treat NAFLD / NASH and subsequent complications in the liver that have not been treated. In several aspects, the antibodies may be used in the detection and / or treatment of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) or nonalcoholic fatty liver disease (NASH) in the subject and in subsequent complications of untreated progression in the subject liver, compositions and methods such as cirrhosis and HCC.

【技术实现步骤摘要】
用于检测和/或治疗NAFLD/NASH以及肝脏中未治疗进展的后续并发症的抗体相关申请的交叉引用本申请要求2018年5月8日提交的临时申请USSN62/668,637的优先权的益处，所述临时申请的公开内容通过引用并入，如同以其整体在本文中完全阐述一样。电子提交的序列表的引用本申请含有已经以ASCII形式电子提交且在此以其整体通过引用并入的序列表。所述ASCII拷贝，在2018年4月30日创建，名为“SEQENCELISTING_ST25”，并且大小为16KB字节。
本公开总体涉及结合人几丁质酶-3-样蛋白1(CHI3L1)的抗体及其用途。在几个方面，所述抗体可用于检测和/或治疗主体中的非酒精性脂肪肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)以及主体肝脏中未治疗进展的后续并发症、诸如肝硬化和肝细胞癌(HCC)的组合物和方法中。
技术介绍
NAFLD与其严重和进行性形式(称为NASH)相结合，是世界上慢性肝病的最常见原因，并且通常与肥胖、II型糖尿病、高血压、血液的高脂质含量和不健康高脂饮食有关。据估计，在美国以及亚洲和欧洲的一些国家中，NAFLD的发病率高达人口的25%。NAFLD的进行性形式由NASH代表，其发生在那些个体的近似20%中。在大多数情况下，NAFLD通常被认为是良性和可逆的，而NASH的特征在于进行性肝脏炎症、脂肪变性、肝细胞变性、纤维化、进展至肝硬化，且甚至在一定比例的个体中发展HCC。NASH的严重程度也反映在估计在美国NAFLD发病率为近似10-12%的儿童中，同时一些儿童将进展至终末期肝病。NAFLD/NASH的主要预后指标是肝纤维化的存在，因为许多此类个体可能最终发展肝硬化和甚至HCC，并且因此成为肝移植的候选者。最近的研究证实，与肝脏中的任何其他病理特征无关，纤维化的程度可能决定NAFLD/NASH的死亡率。因为NAFLD/NASH在世界各国的流行率高，所以预计对患者和健康护理系统将存在巨大的医疗经济负担。用于评价NAFLD/NASH的程度和严重性的金标准需要评估肝脏活检，其是侵入性的，疼痛的，昂贵的并且与出血并发症和很少死亡相关。肝脏活检的评估可以确定脂肪变性(脂肪沉积)的程度，炎症的严重程度，肝细胞变性(由慢性损伤引起)的存在，以及纤维化/肝硬化的存在或不存在。因此，存在对生物标志物的替代测试(诸如简单且准确的血液测试)的持续需求，所述生物标志物与NAFLD/NASH的进展以及在主体肝脏中未治疗进展的后续并发症(诸如肝硬化和HCC)相关。
技术实现思路
因此，本公开的主题涉及结合人CHI3L1的抗体及其用途。根据本公开的各个实施方案，所述抗体可用于检测和/或治疗主体中的NAFLD或NASH以及主体肝脏中未治疗进展的后续并发症、诸如肝硬化和/或HCC的组合物和方法中。在各个实施方案中，提供了结合人CHI3L1的抗体，所述抗体包含轻链和重链，其中所述轻链包含轻链可变区(LCVR)，且所述重链包含重链可变区(HCVR)，其中所述LCVR包含互补决定区LCDR1、LCDR2和LCDR3，且所述HCVR包含互补决定区HCDR1、HCDR2和HCDR3，其中LCDR1是SEQIDNO:6，LCDR2是SEQIDNO:7，LCDR3是SEQIDNO:8，HCDR1是SEQIDNO:3，HCDR2是SEQIDNO:4且HCDR3是SEQIDNO:5。在一些实施方案中，提供了结合人CHI3L1的抗体，所述抗体包含轻链和重链，其中所述轻链包含LCVR且所述重链包含HCVR，其中所述LCVR包含氨基酸序列SEQIDNO:10且所述HCVR包含氨基酸序列SEQIDNO:9。在一些实施方案中，提供了结合人CHI3L1的抗体，所述抗体包含轻链和重链，其中所述轻链包含氨基酸序列SEQIDNO:12，且所述重链包含氨基酸序列SEQIDNO:11。在一些实施方案中，提供了结合人CHI3L1的抗体，包含两条轻链和两条重链的抗体，其中每条轻链包含氨基酸序列SEQIDNO:12，且每条重链包含SEQIDNO:11。在一些实施方案中，提供了DNA分子，所述DNA分子包含编码具有氨基酸序列SEQIDNO:12的轻链多肽的多核苷酸序列。在一些实施方案中，提供了DNA分子，所述DNA分子包含编码具有氨基酸序列SEQIDNO:11的重链多肽的多核苷酸序列。在一些实施方案中，提供了重组宿主细胞，所述重组宿主细胞包含两个前述实施方案的DNA分子，所述细胞能够表达包含重链和轻链的抗体，其中所述重链的氨基酸序列是SEQIDNO:11，且所述轻链的氨基酸序列是SEQIDNO:12。在一些实施方案中，提供了用于生产包含重链和轻链的结合人CHI3L1的抗体的方法，其中所述重链包含氨基酸序列SEQIDNO:11，且所述轻链包含SEQIDNO:12的氨基酸序列，所述方法包括以下步骤：(a)在使得表达所述抗体的条件下培养前述实施方案的重组宿主细胞；和(b)从所述宿主细胞回收表达的抗体。在一些实施方案中，提供了通过所述方法生产的抗体。在各个实施方案中，提供了结合人CHI3L1的抗体，所述抗体包含轻链和重链，其中所述轻链包含轻链可变区(LCVR)，且所述重链包含重链可变区(HCVR)，其中所述LCVR包含互补决定区LCDR1、LCDR2和LCDR3，且所述HCVR包含互补决定区HCDR1、HCDR2和HCDR3，其中LCDR1是SEQIDNO:16，LCDR2是SEQIDNO:17，LCDR3是SEQIDNO:18，HCDR1是SEQIDNO:13，HCDR2是SEQIDNO:14且HCDR3是SEQIDNO:15。在一些实施方案中，提供了结合人CHI3L1的抗体，所述抗体包含轻链和重链，其中所述轻链包含LCVR且所述重链包含HCVR，其中所述LCVR包含氨基酸序列SEQIDNO:20且所述HCVR包含氨基酸序列SEQIDNO:19。在一些实施方案中，提供了结合人CHI3L1的抗体，所述抗体包含轻链和重链，其中所述轻链包含氨基酸序列SEQIDNO:22，且所述重链包含氨基酸序列SEQIDNO:21。在一些实施方案中，提供了结合人CHI3L1的抗体，包含两条轻链和两条重链的抗体，其中每条轻链包含氨基酸序列SEQIDNO:22，且每条重链包含SEQIDNO:21。在一些实施方案中，提供了DNA分子，所述DNA分子包含编码具有氨基酸序列SEQIDNO:22的轻链多肽的多核苷酸序列。在一些实施方案中，提供了DNA分子，所述DNA分子包含编码具有氨基酸序列SEQIDNO:21的重链多肽的多核苷酸序列。在一些实施方案中，提供了重组宿主细胞，所述重组宿主细胞包含两个前述实施方案的DNA分子，所述细胞能够表达包含重链和轻链的抗体，其中所述重链的氨基酸序列是SEQIDNO:21，且所述轻链的氨基酸序列是SEQIDNO:22。在一些实施方案中，提供了用于生产包含重链和轻链的结合人CHI3L1的抗体的方法，其中所述重本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.结合人CHI3L1的抗体，所述抗体包含轻链和重链，其中所述轻链包含轻链可变区(LCVR)，且所述重链包含重链可变区(HCVR)，其中所述LCVR包含互补决定区LCDR1、LCDR2和LCDR3，且所述HCVR包含互补决定区HCDR1、HCDR2和HCDR3，其中LCDR1由氨基酸序列SEQ IDNO:6组成，LCDR2由氨基酸序列SEQ ID NO:7组成，LCDR3由氨基酸序列SEQ ID NO:8组成，HCDR1由氨基酸序列SEQ ID NO:3组成，HCDR2由氨基酸序列SEQ ID NO:4组成，且HCDR3由氨基酸序列SEQ ID NO:5组成。/n

【技术特征摘要】
20180508 US 62/6686371.结合人CHI3L1的抗体，所述抗体包含轻链和重链，其中所述轻链包含轻链可变区(LCVR)，且所述重链包含重链可变区(HCVR)，其中所述LCVR包含互补决定区LCDR1、LCDR2和LCDR3，且所述HCVR包含互补决定区HCDR1、HCDR2和HCDR3，其中LCDR1由氨基酸序列SEQIDNO:6组成，LCDR2由氨基酸序列SEQIDNO:7组成，LCDR3由氨基酸序列SEQIDNO:8组成，HCDR1由氨基酸序列SEQIDNO:3组成，HCDR2由氨基酸序列SEQIDNO:4组成，且HCDR3由氨基酸序列SEQIDNO:5组成。


2.结合人CHI3L1的抗体，所述抗体包含轻链和重链，其中所述轻链包含轻链可变区(LCVR)，且所述重链包含重链可变区(HCVR)，其中所述LCVR包含氨基酸序列SEQIDNO:10，且所述HCVR包含氨基酸序列SEQIDNO:9。


3.结合人CHI3L1的抗体，所述抗体包含轻链和重链，其中所述轻链包含氨基酸序列SEQIDNO:12，且所述重链包含氨基酸序列SEQIDNO:11。


4.结合人CHI3L1...

【专利技术属性】
技术研发人员：JR万兹，RI卡尔森，
申请(专利权)人：罗德岛医院，
类型：发明
国别省市：美国;US