The invention provides a preparation method of dipeptide valine boron proline salt, and the preparation method adopts R
【技术实现步骤摘要】
一种二肽缬氨酸硼脯氨酸盐的制备方法
本专利技术属于化合物合成
，涉及一种二肽缬氨酸硼脯氨酸盐的制备方法。
技术介绍
二肽缬氨酸硼脯氨酸盐是一种重要的抗癌药物中间体，现有的合成路线都是从叔丁氧羰基或三氟乙酰基保护的缬氨酸出发的，导致脱保护时由于目标产品极易溶于水，很难从水中纯化分离得到，目前的办法一般是通过离子交换树脂进行脱氯，再成盐，步骤复杂，反应过程和后处理过程中损失均较大，导致最终得到的目标产物收率很低。Gibson等(OrganicProcessResearch&Development2002,6,814-816)报道了以N-Boc-2-吡咯烷硼酸和三氟乙酰基保护的缬氨酸为起始原料合成[(2R)-1-[(2S)-2-氨基-3-甲基丁酰基]吡咯烷-2-基]硼酸甲磺酸盐的路线，该路线使用N-Boc-2-吡咯烷硼酸的非对映异构体盐酸盐形式在溶剂中的溶解度不同来拆分，对于目标构型产品的收率只有18％，此外最终产品通过离子交换树脂进行脱氯再成甲磺酸盐的方法得到，该合成路线步骤复杂、目标产品损失较大，路线总收率很低。因此，在本领域中期望找到一种步骤简单且收率较高的二肽缬氨酸硼脯氨酸盐的制备方法。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种二肽缬氨酸硼脯氨酸盐的制备方法，本专利技术所述的制备方法得到的目标构型产物收率高、后处理简单损失小。为达此目的，本专利技术采用以下技术方案：本专利技术提供一种二肽缬氨酸硼脯氨酸盐的制备方法，所述制备方法包...
【技术保护点】
1.一种二肽缬氨酸硼脯氨酸盐的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：/n(1)R
【技术特征摘要】
1.一种二肽缬氨酸硼脯氨酸盐的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
(1)R1基团保护的吡咯烷硼酸与二元醇反应，得到式Ⅰ所示化合物，反应式如下：
(2)式I所示化合物脱R1基团保护，再加入拆分剂进行拆分，得到式Ⅱ所示化合物，反应式如下：
(3)式Ⅱ所示化合物与R4基团保护的L-缬氨酸反应，得到式Ⅲ所示化合物，反应式如下：
(4)式Ⅲ所示化合物与酸反应得到式Ⅳ所示化合物，反应式如下：
(5)式Ⅳ所示化合物脱R4基团保护得到式Ⅴ所示化合物，反应式如下：
(6)式Ⅴ所示化合物与酸HX反应，得到二肽缬氨酸硼脯氨酸盐，反应式如下：
其中，R1和R4基团均独立地选自烷氧羰基、酰基或芳基中的任意一种；R2和R3基团均独立地选自氢、直链或支链烷基；阴离子X独立地选自烷基磺酸根、卤素离子、硫酸根离子或羧酸根离子中的任意一种。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述R1基团保护的吡咯烷硼酸与二元醇的摩尔质量比为(1-1.2):1，优选为1:1；
优选地，所述R1基团选自叔丁氧羰基、苄氧羰基，苄基、2,4-二甲氧基苄基或三苯甲基中任意的一种，优选为叔丁氧羰基；
优选地，所述二元醇为(1S,2S,3R,5S)-2,3-蒎烷二醇或频哪醇；
优选地，步骤(1)所述反应体系还包括干燥剂；
优选地，步骤(1)所述干燥剂为无水硫酸镁；
优选地，步骤(1)所述干燥剂与R1基团保护的吡咯烷硼酸的摩尔质量比为(1-3):1，优选为2:1；
优选地，步骤(1)所述反应时间为1-5h；
优选地，步骤(1)所述反应温度为10-30℃；
优选地，步骤(1)所述反应的溶剂包括二氯甲烷、氯仿、正己烷、乙腈、乙醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯或四氢呋喃中的任意一种或至少两种的组合，优选为四氢呋喃。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述脱R1基团保护的试剂为酸；
优选地，所述酸为盐酸和/或三氟乙酸，优选为盐酸；
优选地，步骤(2)所述酸与式Ⅰ所示的化合物的摩尔质量比为(1-3):1；
优选地，步骤(2)所述脱R1基团保护的反应时间为0.5-2h；
优选地，步骤(2)所述脱R1基团保护的反应温度为-10～5℃；
优选地，步骤(2)所述脱R1基团保护的反应溶剂包括二氯甲烷、氯仿、正己烷、乙腈、乙醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯或四氢呋喃中的任意一种或至少两种的组合，优选为乙醚。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述拆分剂为L-二苯甲酰基酒石酸一水合物、L-二苯甲酰酒石酸无水物、L-扁桃酸、L-氧-乙酰基扁桃酸、L-二对甲基苯甲酰酒石酸一水合物或L-二对甲基苯甲酰酒石酸无水物中的任意一种，优选为L-二苯甲酰基酒石酸一水合物；
优选地，步骤(2)所述拆分剂与式Ⅰ所示的化合物的摩尔质量比为(0.9-1):1，优选为0.95:1；
优选地，步骤(2)所述拆分的条件为：先在50-60℃下反应0.5-2h，再在-10～5℃下反应0.5-2h；
优选地，步骤(2)所述拆分的溶剂包括二氯甲烷、氯仿、正己烷、乙腈、乙醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯或四氢呋喃中的任意一种或至少两种的组合，优选为乙酸乙酯。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述式Ⅱ所示化合物与R4基团保护的L-缬氨酸的摩尔质量比为(1-1.5):1，优选为1:1；
优选地，所述R4基团选自苄氧羰基、笏甲氧羰基、烯丙氧羰基、对甲氧基苄基或苄基中任意的一种，优选为苄氧羰基；
优选地，步骤(3)所述反应体系还包括有机碱；
优选地，步骤(3)所述有机碱为二异丙基乙胺；
优选地，步骤(3)所述有机碱与R4基团保护的L-缬氨酸的摩尔质量比为(1-1.5):1；
优选地，步骤(3)所述反应温度为-10～5℃，优选为0℃；
优选地，步骤(3)所述反应时间为6-10h，优选为8h；
优选地，步骤(3)所述反应溶剂包括二氯甲烷、氯仿、正己烷、乙腈、乙醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯或四氢呋喃中的任意一种或至少两种的组合，优选为二氯甲烷。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)具体步骤为：先使用活化剂将R4基团保护的L-缬氨酸活化，再与式Ⅱ所示化合物反应，得到式Ⅲ所示化合物；
优选地，所述活化剂为氯...
【专利技术属性】
技术研发人员：赖桢，林增明，
申请(专利权)人：上海馨远医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31
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