一种奥美沙坦酯的新晶型及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种奥美沙坦酯的新晶型的制备方法，包括如下步骤：(1)氮气保护下，将奥美沙坦酯粗品与结晶溶剂混合，加热搅拌，结晶溶剂为二甲亚砜与水的混合；(2)降温至45‑55℃，向结晶体系中加入晶种，晶种是D90为10～250微米的奥美沙坦酯；(3)调节搅拌速度为40～120转/分钟，降温至结晶终温0～30℃，降温时间为3～12小时；(4)在结晶终温的条件下，保温时间12～24小时；(5)过滤，淋洗，烘干，得到具有较小粒度的奥美沙坦酯新晶型。所述奥美沙坦酯的新晶型具有较小的粒度，可有效防止晶体在析出过程中，包裹溶剂，改善原料药在制剂的溶出速率，提高生物利用度。

A new crystal form of olmesartan ester and its preparation method

The invention relates to a preparation method of a new crystal form of olmesartan ester, which comprises the following steps: (1) mixing the crude olmesartan ester with crystal solvent under the protection of nitrogen, heating and stirring, and the crystal solvent is the mixture of dimethyl sulfoxide and water; (2) cooling to 45 \u2011 55 \u2103, adding crystal seed to the crystal system, and the crystal seed is olmesartan ester with D90 of 10-250 \u03bc m; (3) adjusting the stirring speed to 4 0-120 rpm, cooling to the final crystallization temperature of 0-30 \u2103, cooling time of 3-12 hours; (4) under the condition of final crystallization temperature, holding time of 12-24 hours; (5) filtration, washing, drying, to obtain the new crystal form of olmesartan ester with smaller particle size. The new crystal form of olmesartan ester has smaller particle size, which can effectively prevent the crystal from wrapping the solvent during the precipitation process, improve the dissolution rate of the drug substance in the preparation, and improve the bioavailability.

【技术实现步骤摘要】
一种奥美沙坦酯的新晶型及其制备方法
本专利技术涉及一种奥美沙坦酯的新晶型及其制备方法，属于医药

技术介绍
奥美沙坦酯(OlmesartanMedoxomil)是一种优良的血管紧张素Ⅱ(ATⅡ)受体拮抗剂，由日本SankyoPharma研制，美国ForestLaboratories开发生产，2002年5月首次获得美国FDA批准上市用于治疗高血压，商品名为Benicar，同年10月在德国以OLMetec商品名上市。奥美沙坦酯为口服片剂，具有用药剂量小、起效快、降压作用强、药效持久、不良反应发生率低等显著优点，临床上用于高血压的治疗。研究表明，奥美沙坦酯还可以与其他降压药同时服用，可达到更理想的降压效果。此外，奥美沙坦酯对动脉硬化、心肌肥厚、心力衰竭、糖尿病、肾病等也具有一定疗效。目前已有专利CN101238119报道通过将奥美沙坦酯从异丙醇或四氢呋喃中缓慢结晶，得到奥美沙坦酯的一种晶体。CN102850333公开了通过丙酮或异丙醇溶解奥美沙坦酯，滴加入水析产品来制备奥美沙坦酯的一种晶体。WO2008/149155公开了奥美沙坦酯的晶型B，通过将奥美沙坦酯溶于或悬浮于四氢呋喃、二氯甲烷、丙酮或其混合物中，以水和环己烷为反溶剂来制备奥美沙坦酯晶型B。US2006/0281800公开了奥美沙坦酯的多晶型G，通过将奥美沙坦酯溶于醇、腈或其混合溶剂中，通过脱去部分溶剂，降温得到多晶型G。WO2011/013096中公开了奥美沙坦酯的多晶型R，通过将奥美沙坦酯溶于含有碱性物质的有机溶剂中，搅拌足够的时间，分离所得晶体来制备奥美沙坦酯多晶型R。欧洲药典EP9.0及进口注册标准JX20050079中，对奥美沙坦酯的溶剂残留明确规定丙酮的残留限度为0.6％，明显高于我国溶剂残留指导原则中的规定限度0.5％。该项标准的制定表明，采用丙酮做重结晶溶剂时，丙酮的溶剂残留很难去除。其原因在于，采用常规重结晶手段，在晶体析出过程中，晶体容易包裹溶剂，仅通过烘干无法有效除去，导致残留在晶体中的溶剂超标。同理采用其他溶剂时，也会不可避免的遇到包裹溶剂的问题。由于生物利用度与原料药在药剂中的溶出性有关，而原料药粒度的大小又是影响原料药在药剂中溶出速率的主要因素。因此控制原料药的粒度是十分重要的。一般而言，为得到合适粒度的原料药，需要对原料药化合物进行物理粉碎，以降低其粒径，能够改善药剂的溶出性；但与此同时，物理粉碎会破坏原料药化合物晶体的结构，导致化合物稳定性下降。鉴于以上技术难题，本专利技术旨在提供一种，无需物理粉碎，通过重结晶直接得到具有较小粒度，特定晶型的奥美沙坦酯的方法；从而避免采用物理粉碎，导致晶体稳定性下降的问题，同时，以该方法获得的奥美沙坦酯不会包裹溶剂，溶剂残留符合标准。
技术实现思路
本专利技术针对现有技术存在的不足，提供一种奥美沙坦酯的新晶型及其制备方法，所述奥美沙坦酯的新晶型具有较小的粒度，所述的制备方法可有效防止晶体在析出过程中，包裹溶剂，使结晶产品符合我国溶剂残留指导原则的同时，改善原料药在制剂的溶出速率，提高生物利用度。另一方面，避免了物理粉碎工序，降低能耗，提高了产品稳定性。本专利技术解决上述技术问题的技术方案如下：一种奥美沙坦酯的新晶型，所述奥美沙坦酯的新晶型X-射线粉末衍射峰2θ为：7.23°，9.17°，10.64°，11.65°，12.66°，12.87°，14.51°，14.91°，15.77°，16.61°，18.44°，19.71°，20.55°，21.86°，22.12°，22.62°，23.39°，24.74°，25.25°，26.13°，27.57°。本专利技术还公开了奥美沙坦酯的新晶型的制备方法，包括如下步骤：(1)氮气保护下，将奥美沙坦酯粗品与结晶溶剂混合，加热搅拌下，所述的加热温度为60～90℃，使奥美沙坦酯粗品全部溶解，所述结晶溶剂与奥美沙坦酯粗品的质量比为6～21：1，所述的结晶溶剂为二甲亚砜与水的混合，所述二甲亚砜与水的质量比为5～20：1；其中关于奥美沙坦酯粗品的获得，本领域人员可参考现有技术JournalofMedicinalChemistry，1996，Vol.39，No：1323-338；Synthesis2015，47，2985-2990，或根据其他公开的方法制备；(2)降温至诱晶温度45-55℃，向结晶体系中加入晶种，所述的晶种为90％累积体积处粒径，即D90为10～250微米的奥美沙坦酯，所述的晶种的投料量为奥美沙坦酯粗品重量的0.05％～5.0％；(3)调节搅拌速度为40～120转/分钟，降温至结晶终温0～30℃，降温时间为3～12小时；(4)在结晶终温的条件下，保温时间12～24小时；(5)过滤，淋洗，烘干，得到具有较小粒度的奥美沙坦酯新晶型。在上述技术方案的基础上，本专利技术还可以做如下改进：优选的，步骤(1)中，所述的加热温度为70～80℃；所述结晶溶剂与奥美沙坦酯粗品的质量比为11：1；所述二甲亚砜与水的质量比为10：1。优选的，步骤(2)中，所述的诱晶温度为48-52℃。优选的，步骤(2)中，所述的晶种的投料量为奥美沙坦酯粗品重量的0.5％。优选的，步骤(3)中，所述的搅拌速度为80～110转/分钟，所述的结晶终温为10～20℃，所述的降温时间为6～8小时。优选的，步骤(4)中所述的保温时间为18～24小时。优选的，步骤(5)中，所述淋洗时采用0～30℃的结晶溶剂；所述烘干的温度为55～60℃，所述烘干的压力为5～101325Pa。优选的，所述淋洗时采用10～20℃的结晶溶剂；所述烘干的设备选自旋转蒸发仪、真空干燥箱、鼓风干燥箱、微波干燥和双锥干燥器中的一种。本专利技术的有益效果是：通过本专利技术的方法得到的奥美沙坦酯新晶型，有效的解决了奥美沙坦酯中溶剂残留问题，较小粒度有益于产品从药剂中的溶出，避免了产品还需要通过物理方法粉碎来控制溶剂残留，间接提高了产品稳定性，降低能耗。附图说明图1为实施例1中奥美沙坦酯晶体的X-射线粉末衍射图谱；图2为实施例1中奥美沙坦酯晶体的第一次粒度检测图谱；图3为实施例1中奥美沙坦酯晶体的第二次粒度检测图谱。具体实施方式为使本专利技术的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面对本专利技术的具体实施方式做详细的说明。在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本专利技术。但是本专利技术能够以很多不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本专利技术内涵的情况下做类似改进，因此本专利技术不受下面公开的具体实施例的限制。除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本专利技术的
的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本专利技术的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施方式的目的，不是旨在于限制本专利技术。实施例1氮气保护下，向反应釜中加入5.5kg奥美沙坦酯粗品，55.0kg二甲亚砜，5.5kg饮用水。调节搅拌速度本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种奥美沙坦酯的新晶型，其特征在于，所述奥美沙坦酯的新晶型X-射线粉末衍射峰2θ为：7.23°，9.17°，10.64°，11.65°，12.66°，12.87°，14.51°，14.91°，15.77°，16.61°，18.44°，19.71°，20.55°，21.86°，22.12°，22.62°，23.39°，24.74°，25.25°，26.13°，27.57°。/n

【技术特征摘要】
1.一种奥美沙坦酯的新晶型，其特征在于，所述奥美沙坦酯的新晶型X-射线粉末衍射峰2θ为：7.23°，9.17°，10.64°，11.65°，12.66°，12.87°，14.51°，14.91°，15.77°，16.61°，18.44°，19.71°，20.55°，21.86°，22.12°，22.62°，23.39°，24.74°，25.25°，26.13°，27.57°。


2.一种根据权利要求1所述的奥美沙坦酯的新晶型的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括如下步骤：
(1)氮气保护下，将奥美沙坦酯粗品与结晶溶剂混合，加热搅拌下，所述的加热温度为60～90℃，使奥美沙坦酯粗品全部溶解；
所述结晶溶剂与奥美沙坦酯粗品的质量比为6～21：1，所述的结晶溶剂为二甲亚砜与水的混合，所述二甲亚砜与水的质量比为5～20：1；
(2)降温至诱晶温度45-55℃，向结晶体系中加入晶种，所述的晶种是D90为10～250微米的奥美沙坦酯，所述的晶种的投料量为奥美沙坦酯粗品重量的0.05％～5.0％；
(3)调节搅拌速度为40～120转/分钟，降温至结晶终温0～30℃...

【专利技术属性】
技术研发人员：李炬，林培森，程振龙，陈龙，张雪，乔仁国，
申请(专利权)人：烟台万润药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37