三唑乙基靛红衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及三唑乙基靛红衍生物及其制备方法和应用，属于化学合成技术领域，三唑乙基靛红衍生物如通式IV‑VI所示，该类化合物对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和真菌都有一定抑制活性，可用于制备抗细菌和/或抗真菌药物，还可作为DNA嵌入剂使用，并且制备原料简单，廉价易得，合成路线短，对抗感染方面的应用具有重要意义。

Triazole ethyl indigo derivative and its preparation and Application

The invention relates to triazole ethyl indigo derivative and its preparation method and application, belonging to the technical field of chemical synthesis. As shown in the general formula IV-VI, the triazole ethyl indigo derivative has certain inhibitory activity on Gram-positive bacteria, Gram-negative bacteria and fungi, and can be used for preparing anti bacteria and / or anti fungus drugs, and can also be used as DNA embedment agent, and preparing the original The material is simple, cheap and easy to obtain, and the synthetic route is short. It is of great significance in the application of anti infection.

【技术实现步骤摘要】
三唑乙基靛红衍生物及其制备方法和应用
本专利技术属于化学合成
，具体涉及三唑乙基靛红衍生物及其制备方法和应用。
技术介绍
微生物感染已经成为人类健康的最大威胁，每天全世界大约有5万人死于微生物感染。目前为止，已有大量的抗生素以及合成药用于治疗微生物感染。然而对这些抗微生物药物的过度依赖导致了一些多药耐药菌的出现，例如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，耐甲氧西林表皮葡萄球菌，耐万古霉素屎肠球菌，从而使许多传统的抗生素与合成药失效。因此，开发具有新结构的抗菌药物变得十分迫切，尤其是一些具有高效，低毒以及低耐药性的抗菌药的研发已经引起了广泛的关注。靛红类化合物在医药领域有较大的潜力，可作为人类与动物的大脑、神经末梢和其他流体部位的生物调节剂。靛红分子结构的多功能性使得其在结构修饰与结构衍生方面成为了一个理想的底物，并且可通过非共价键作用力(氢键、金属离子配位、离子-偶极相互作用、π-π堆积、疏水-疏水相互作用以及范德华力)与生物体内的酶、受体等多种活性靶点结合而呈现出广泛的生物活性，如抗细菌、抗真菌、抗癌、抗抑郁、抗痉挛、抗HIV、抗炎等。靛红衍生物羟吲哚在药物设计中十分具有吸引力，已被广泛用于药物分子的合成，例如美国食品与药物管理局批准上市的含有羟吲哚片段的药SU-5416与SU-11248已用于治疗胃肠道间质瘤与晚期肾癌。此外，靛红环化生成的噻唑林、噻唑琳酮等能够增加其抗菌活性。随着众多含有靛红结构片段的药物相继问世，靛红类药物分子的合成及其生物活性研究日益成为医药研发领域的热点，主要是通过对其基本骨架进行结构修饰，引入不同的活性基团，期望获得药代动力学性质好、毒副作用低以及生物活性高的靛红类药物。唑类化合物是一类重要的抗菌药物，例如用于治疗局部感染的咪康唑、益康唑与克霉唑和用于治疗全身性感染的氟康唑、伊曲康唑以及酮康唑。唑环的独特的芳香氮杂环结构使得唑类衍生物能快速高效地与生物体内的蛋白质、酶及受体等生物大分子发生作用而发挥良好的生物活性。唑类化合物在治疗感染疾病时具有高治愈率、好的药代动力学性质、高活性以及低毒性等优点。近年来，通过唑环与其他药效片段的结合以开发具有新靶点或多种作用模式的新化合物已受到广泛关注。因此，使用唑环修饰靛红分子结构以期获得高效低毒的抗菌药物引起了我们的研究兴趣。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术的目的之一在于提供三唑乙基靛红衍生物及其可药用盐；本专利技术的目的之二在于提供三唑乙基靛红衍生物及其可药用盐制备方法；本专利技术的目的之三在于提供所述的三唑乙基靛红衍生物及其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用；本专利技术的目的之四在于提供所述的三唑乙基靛红衍生物及其可药用盐在制备DNA嵌入剂中的应用。为达到上述目的，本专利技术提供如下技术方案：1、三唑乙基靛红衍生物及其可药用盐，结构如通式IV-VI所示：式中，R6为氢、烷基、苯基、取代苯基、硝基。优选的，R6为氢、苯基、4-甲基苯基、4-氯苯基、4-羟基苯基。优选的，为下述化合物中的任一种：优选的，所述三唑乙基靛红衍生物为IV-1、IV-2、IV-3、IV-4、IV-5、V-1、V-2、V-3、V-4、V-5、VI-1。2、所述的三唑乙基靛红衍生物及其可药用盐的制备方法，a.通式VII所示化合物的制备：以靛红为起始原料在N,N-二甲基甲酰胺中，氢化钠做碱，与1,2-二溴乙烷发生取代反应即得靛红衍生物VII；b.通式III-1所示靛红唑类化合物的制备：将三唑溶于有机溶剂中，在碱的作用下，与通式VII所示靛红衍生物发生取代反应即制得通式III-1所示靛红唑类化合物的可药用盐；c.通式IV所示三唑乙基靛红衍生物的可药用盐的制备：将通式III-1所示化合物溶于有机溶剂中，加入不同取代的羰基化合物，在碱的作用下发生缩合反应即制得通式IV所示三唑乙基靛红衍生物的可药用盐；d.通式V所示三唑乙基靛红衍生物的可药用盐的制备：将通式IV所示化合物在酸存在回流下经历脱水作用即制得通式V所示三唑乙基靛红衍生物的可药用盐；e.通式IV所示三唑乙基靛红衍生物的可药用盐的制备：将通式III-1所示化合物溶于有机溶剂中，其在还原剂的作用下发生还原反应，反应无气泡冒出时，反应完全即制得通式IV所示三唑乙基靛红衍生物的可药用盐。优选的：步骤a中，所述取代反应的温度为60℃；反应时长为12h；所述靛红与氢化钠的物质的量之比为1:1.5；步骤b中，所用有机溶剂为乙腈；所用碱为碳酸钾；三唑：通式VII所述化合物：碳酸钾的物质的量之比为2:1:1.1；步骤c中，所述羰基衍生化反应的溶剂为甲醇；所用碱为二乙胺；反应温度为18～25℃；通式III-1所述化合物：羰基化合物：二乙胺的物质的量之比为1:1:1；步骤d中，脱水反应使用的酸为冰醋酸和盐酸的混合酸；盐酸与冰醋酸的体积比为1:3；反应在回流下进行；反应完后需用碳酸氢钠中和；步骤e中，所用还原剂为硼氢化钠；反应溶剂为二氯甲烷与乙醇的混合溶剂；原料在0℃下加入，在0℃下反应。3、所述的三唑乙基靛红衍生物及其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用。优选的，所述细菌为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌中的任一种或多种；所述真菌为白色念珠菌、热带假丝酵母菌、烟曲霉菌、近平滑假丝酵母菌中的任一种或多种。4、所述的三唑乙基靛红衍生物及其可药用盐在制备DNA嵌入剂中的应用，所述DNA为小牛胸腺DNA。本专利技术的有益效果在于：本专利技术提供了三唑乙基靛红衍生物及其制备方法和应用，本专利技术利用药物设计拼合原理，首次在吲哚上引入不同唑环，设计合成了一系列结构新颖的三唑乙基靛红衍生物，这些化合物经体外抗微生物活性检测发现对革兰氏阳性菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌ATCC25923、金黄色葡萄球菌ATCC29213)、革兰氏阴性菌(克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌ATCC27853、大肠杆菌ATCC25922、鲍曼不动杆菌)和真菌(白色念珠菌、热带假丝酵母菌、烟曲霉菌、白色念珠菌ATCC90023、近平滑假丝酵母菌ATCC20019)都有一定抑制活性，可以用于制备抗细菌和/或抗真菌药物，从而为临床抗微生物治疗提供更多高效、安全的候选药物，有助于解决日趋严重的耐药性、顽固的致病性微生物以及新出现的有害微生物等临床治疗问题。此外，本专利技术的三唑乙基靛红衍生物还可用于制备DNA嵌入剂。本专利技术的其他优点、目标和特征在某种程度上将在随后的说明书中进行阐述，并且在某种程度上，基于对下文的考察研究对本领域技术人员而言将是显而易见的，或者可以从本专利技术的实践中得到教导。本专利技术的目标和其他优点可以通过下面的说明书来实现和获得。附图说明为了使本专利技术的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图对本专利技术作优选的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.三唑乙基靛红衍生物及其可药用盐，其特征在于，结构如通式IV-VI所示：/n

【技术特征摘要】
1.三唑乙基靛红衍生物及其可药用盐，其特征在于，结构如通式IV-VI所示：



式中，R6为氢、烷基、苯基、取代苯基、硝基。


2.根据权利要求1所述的三唑乙基靛红衍生物及其可药用盐，其特征在于，
R6为氢、苯基、4-甲基苯基、4-氯苯基、4-羟基苯基。


3.根据权利要求2所述的三唑乙基靛红衍生物及其可药用盐，其特征在于，为下述化合物中的任一种：








4.根据权利要求3所述的三唑乙基靛红衍生物及其可药用盐，其特征在于，所述三唑乙基靛红衍生物为IV-1、IV-2、IV-3、IV-4、IV-5、V-1、V-2、V-3、V-4、V-5、VI-1。


5.根据权利要求1至4任一项所述的三唑乙基靛红衍生物及其可药用盐的制备方法，其特征在于：



a.通式VII所示化合物的制备：以靛红为起始原料在N,N-二甲基甲酰胺中，氢化钠做碱，与1,2-二溴乙烷发生取代反应即得靛红衍生物VII；



b.通式III-1所示靛红唑类化合物的制备：将三唑溶于有机溶剂中，在碱的作用下，与通式VII所示靛红衍生物发生取代反应即制得通式III-1所示靛红唑类化合物的可药用盐；
c.通式IV所示三唑乙基靛红衍生物的可药用盐的制备：将通式III-1所示化合物溶于有机溶剂中，加入不同取代的羰基化合物，在碱的作用下发生缩合反应即制得通式IV所示三唑乙基靛红衍生物的可药用盐；
d.通式V所示三唑乙基靛红衍生物的可药用盐的制备：将通式IV所示化合物在酸存在回流下经历脱水作用即制得通式V所示三唑乙基靛红衍生物...

【专利技术属性】
技术研发人员：周成合，坦咖丹初·维加库玛·瑞迪，张园，
申请(专利权)人：西南大学，
类型：发明
国别省市：重庆;50