一种艾乐替尼中间体及艾乐替尼的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种艾乐替尼中间体及艾乐替尼的制备方法。该方法利用2‑硝基‑4‑氰基苯乙酸酯与2‑甲基‑2‑(4‑乙基‑3‑取代)苯基丙酸酯/丙酰氯经缩合、水解酯基、二甲胺盐酸盐胺化，然后经还原‑环化反应得到中间体2,3,6‑三取代吲哚衍生物，再和环化试剂经环化反应制备艾乐替尼。本发明专利技术方法原料价廉易得，工艺流程短，操作安全简便，所涉及单元反应选择性高，废水量少，有利于实现艾乐替尼的绿色简便生产。

An intermediate of alentinib and the preparation method of alentinib

The invention relates to an intermediate of alentinib and a preparation method of alentinib. In this method, 2 \u2011 nitro \u2011 4 \u2011 cyanophenyl acetate and 2 \u2011 methyl \u2011 2 \u2011 (4 \u2011 ethyl \u2011 3 \u2011 substituted) phenylpropionate / propionyl chloride were condensed, hydrolyzed, aminated with dimethylamine hydrochloride, and then the intermediate 2,3,6 \u2011 trisubstituted indole derivatives were obtained by reduction \u2011 cyclization reaction, and then the cyclized reagent was cyclized to prepare alenidine. The raw material of the method is cheap and easy to obtain, the process flow is short, the operation is safe and simple, the unit reaction selectivity is high, the amount of waste water is small, and the green and simple production of aleotinib is favorable.

【技术实现步骤摘要】
一种艾乐替尼中间体及艾乐替尼的制备方法
本专利技术涉及一种艾乐替尼中间体及艾乐替尼的制备方法，属于医药化学

技术介绍
艾乐替尼(Ⅰ)，英文名为Alectinib，化学名称为9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-吗啉哌啶-1-基)-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈，是由罗氏制药分公司日本中外制药株式会社开发的新型间变性淋己瘤激酶(ALK)抑制剂，于2014年7月在日本获准上市，2015年12月获得美国FDA突破性治疗药物资格认定，加速审批作为口服抗肺癌新药，用于治疗ALK基因突变的晚期(转移性)非小细胞肺癌(NSCLC)，及对克唑替尼耐受的患者的治疗。艾乐替尼的结构式如下所示。目前，艾乐替尼的合成路线根据其结构构建方式不同，主要有萘酮-苯肼方案、吲哚-苄醇方案两种，简要介绍如下：1、原研公司专利US20130143877、W02012023597和CN102459172公开了一种艾乐替尼的合成路线，以7-甲氧基-3,4-二氢-1H-2-萘酮为起始原料，通过双甲基化反应制备1,1-二甲基-7-甲氧基-3,4-二氢-1H-2-萘酮，NBS溴化反应得到1,1-二甲基-6-溴-7-甲氧基-3,4-二氢-1H-2-萘酮，然后与3-氰基苯肼盐酸盐经Fischer吲哚合成法进行吲哚环合反应，氧化引入11-羰基制备6,6-二甲基-8-甲氧基-9-溴-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈，氢溴酸水解甲氧基得到羟基、三氟甲磺酸酯化，与4-(4-哌啶基)吗啉缩合得到9-溴-6,6-二甲基-8-(4-吗啉哌啶-1-基)-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈，乙炔基取代、炔基还原得到艾乐替尼，反应过程描述为以下合成路线1。2、中国专利CN107129488以6-溴-7-甲氧基-3,4-1H-二氢-2-萘酮为原料，氢溴酸水解甲氧基得到6-溴-7-羟基-3,4-1H-二氢-2-萘酮，三氟甲基磺酸酐进行羟基保护得到相应的三氟甲磺酸酯，利用碘甲烷进行双甲基化反应得到1,1-二甲基-6-溴-7-三氟甲磺酰氧基-3,4-1H-二氢-2-萘酮，再与4-(4-哌啶基)吗啉进行取代反应得到1,1-二甲基-6-溴-7-(4-吗啉哌啶-1-基)-3,4-1H-二氢-2-萘酮，然后与3-氰基苯肼盐酸盐经Fischer吲哚合成法进行吲哚环合反应，氧化引入11-羰基制备9-溴-6,6-二甲基-8-(4-吗啉哌啶-1-基)-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈，正丁基锂低温金属锂化、和硼酸酯进行硼酸化，然后和溴乙烷-钯催化偶联反应制备艾乐替尼，反应过程描述为以下合成路线2。3、中国专利CN105777710以6-溴-3,4-二氢-2-萘酮为原料，依次与正丁基锂和有机硼试剂联硼酸频哪醇酯进行硼酸化反应得到3,4-二氢-2-萘酮-6-硼酸,再与溴乙烷进行偶联反应得到6-乙基-3,4-二氢-2-萘酮，强碱甲醇钠作用下，利用碘甲烷进行双甲基化反应得到1,1-二甲基-6-乙基-3,4-二氢-2-萘酮,经溴化反应、4-(4-哌啶基)吗啉进行取代反应得到1,1-二甲基-6-乙基-7-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氢-2-萘酮,再与3-氰基苯肼进行环化反应制备9-乙基-6,6-二甲基-8-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈，再经二氯二氰基苯醌氧化得到艾乐替尼，总收率为45.3％。反应过程描述为以下合成路线3。以上路线均利用萘酮-苯肼方案构建艾乐替尼结构，路线1反应步骤长，操作要求高且繁琐，原料7-甲氧基-3,4-二氢-1H-2-萘酮、3-氰基苯肼盐酸盐和炔化试剂价格高，四次涉及保护和脱保护反应，原子经济性差，废水量大，不利于工业化放大。路线2仅是对合成路线1制备过程单元操作顺序的调整，没有克服路线1的诸多弊端。路线3利用正丁基锂金属锂化涉及超低温反应，操作安全性差，成本高。4、中国专利CN106518842以6-氰基-1H-吲哚-3-甲酸乙酯为原料，与4-乙基-3-羟基苄醇经过缩合得到6-氰基-2-[2-[4-乙基-3-羟基苯基]甲基]-1H-吲哚-3-甲酸乙酯,然后经酯基水解、酸化成酸、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯作用下环化得到9-乙基-6,6-二甲基-8-羟基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈，再经三氟乙酸酐保护羟基、碳酸二甲酯甲基化、4-(4-哌啶基)吗啉取代反应制得艾乐替尼，总收率为38.8％。反应过程描述为以下合成路线4。5、中国专利CN104402862专利US2017247352以4-乙酰基-2-溴-乙苯为起始原料，利用微波反应器和4-(吗啉-4-基)哌啶缩合制备4-乙酰基-2-(4-吗啉-4-基-1-哌啶基)乙苯，然后和甲基氯化镁作用得到4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)-哌啶-1-基]-a,a-二甲基苯甲醇(化合物A)。另外经6-氰基-1H-吲哚和三氯乙酰氯经酰化反应和酯化反应制备6-氰基-1H-吲哚-3-羧酸酯，再与化合物A于三氟乙酸作用下缩合、水解和乙酸酐环合反应制得艾乐替尼，总收率为48.6％。反应过程描述为以下合成路线5。路线4和5利用吲哚-苯肼方案构建艾乐替尼结构，所用原料6-氰基-1H-吲哚或6-氰基-1H-吲哚-3-甲酸乙酯价格高，工艺过程多个步骤使用大量酸性物料，三氯乙酸、三氟乙酸，后处理产生大量酸性废水，不利于绿色工业化生产。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术提供一种安全绿色、操作简便的艾乐替尼制备方法。本专利技术还提供艾乐替尼中间体2,3,6-三取代吲哚衍生物的制备方法。术语说明：本说明书中，所述化合物名称后的罗马数字与相应结构式的罗马数字编号一致，以化合物结构式为依据。化合物Ⅱ：2-硝基-4-氰基苯乙酸酯(Ⅱ)；化合物Ⅲ：2-甲基-2-(4-乙基-3-取代)苯基丙酰氯或2-甲基-2-(4-乙基-3-取代)苯基丙酸酯(Ⅲ)；所述取代基为(4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基)、甲氧基之一。化合物IV：3-二甲氨基-4-甲基-4-(3,4-二取代基)苯基-2-(2-硝基-4-氰基)苯基正戊-2-烯酸化合物Ⅴ：2,3,6-三取代吲哚衍生物，艾乐替尼中间体。化合物Ⅰ：艾乐替尼(Ⅰ)。一种式V所示的中间体2,3,6-三取代吲哚衍生物(Ⅴ)的制备方法，包括步骤：(1)于溶剂A和碱A存在下，使2-硝基-4-氰基苯乙酸酯(Ⅱ)与式Ⅲ化合物经缩合反应、水解反应、二甲胺盐酸盐胺化反应得到式IV化合物；所述缩合反应、水解反应、二甲胺盐酸盐胺化反应一锅法进行，其中，水解反应、二甲胺盐酸盐胺化反应先后顺序任选；(2)于溶剂B和催化剂存在下，式IV化合物经还原-环化反应得到式V化合物；即艾乐替尼中间体；其中，R1为-CH3、-C2H5、-C3H7或-C4H9；R2为Cl本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式V所示的中间体2,3,6-三取代吲哚衍生物的制备方法，包括步骤：/n(1)于溶剂A和碱A存在下，使2-硝基-4-氰基苯乙酸酯(Ⅱ)与式Ⅲ化合物经缩合反应、水解反应、二甲胺盐酸盐胺化反应得到式IV化合物；所述缩合反应、水解反应、二甲胺盐酸盐胺化反应一锅法进行，其中，水解反应、二甲胺盐酸盐胺化反应先后顺序任选；/n(2)于溶剂B和催化剂存在下，式IV化合物经还原-环化反应得到式V化合物；即艾乐替尼中间体；/n

【技术特征摘要】
1.一种式V所示的中间体2,3,6-三取代吲哚衍生物的制备方法，包括步骤：
(1)于溶剂A和碱A存在下，使2-硝基-4-氰基苯乙酸酯(Ⅱ)与式Ⅲ化合物经缩合反应、水解反应、二甲胺盐酸盐胺化反应得到式IV化合物；所述缩合反应、水解反应、二甲胺盐酸盐胺化反应一锅法进行，其中，水解反应、二甲胺盐酸盐胺化反应先后顺序任选；
(2)于溶剂B和催化剂存在下，式IV化合物经还原-环化反应得到式V化合物；即艾乐替尼中间体；



其中，R1为-CH3、-C2H5、-C3H7或-C4H9；R2为Cl或OR1；R3为-OCH3或(4-吗啉-4-基)哌啶-1-基)；R4为-C2H5。


2.如权利要求1所述的中间体2,3,6-三取代吲哚衍生物的制备方法，其特征在于步骤(1)中，所述溶剂A为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊醚、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯、1,2-二氯乙烷或氯苯之一或组合；优选的，所述溶剂A和化合物Ⅱ的质量比为(3-25):1；进一步优选的，所述溶剂A和化合物Ⅱ的质量比为(7-15):1。


3.如权利要求1所述的中间体2,3,6-三取代吲哚衍生物的制备方法，其特征在于步骤(1)中，所述碱A为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氨基锂、二异丙基氨基锂之一或组合。


4.如权利要求1所述的中间体2,3,6-三取代吲哚衍生物的制备方法，其特征在于步骤(1)中的反应包括以下条件中任一项或多项：
i.所述碱A、式Ⅲ化合物和式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.0-1.5):(1.0-1.2):1；
ii.所述缩合反应温度为20-100℃；优选的，所述缩合反应温度为40-70℃；
iii.所述水解反应于碱B水溶液下进行，所述碱B，碱B和式Ⅱ化合物的摩尔比为(0.2-1.2):1；优选的，所述碱B为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂或其任意混合物的水溶液；所述碱B的质量浓度为10-40％；
iv.所述水解反应温度为0-70℃，优选的，所述缩合反应温度为20-40℃；
v.所述胺化反应的胺化试剂为二甲胺盐酸盐，优选的，...

【专利技术属性】
技术研发人员：戚聿新，王保林，鞠立柱，刘月盛，钱余锋，
申请(专利权)人：新发药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37