一种非罗考昔的制备方法技术

技术编号:22559706 阅读:37 留言:0更新日期:2019-11-16 09:27
本发明专利技术涉及医药技术领域,尤其涉及一种非罗考昔的制备方法,本发明专利技术所述制备方法中用到的原料均为市场上通用试剂,摒弃了容易挥发、臭味重的苯甲硫醚,腐蚀性大的异丁酰氯和毒性大、易挥发、腐蚀性大的液溴;更适用于工业化生产。

A preparation method of ferocoxime

The invention relates to the technical field of medicine, in particular to a preparation method of non rocoxime. The raw materials used in the preparation method of the invention are all general reagents on the market, which discard the easily volatile and smelly anisole, the corrosive isobutyryl chloride and the toxic, volatile and corrosive liquid bromine, and are more suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种非罗考昔的制备方法
本专利技术涉及医药
,尤其涉及一种非罗考昔的制备方法。
技术介绍
非罗考昔是法国梅里亚公司开发的动物专用非甾体类抗炎药,用于手术止痛、骨关节炎引起的急慢性炎症治疗及疼痛。该产品具有吸收快的特点,口服10分钟起效,药效持续超过24小时。产品安全性高,5倍剂量连续服用180天未见任何不良反应。产品适口性好,是烟熏烤肉味片剂。由于该产品具有优良的治疗效果和适口性,具有非常好的市场前景。专利号为WO9714691的国际专利公开了非罗考昔的合成方法,其是以苯甲硫醚为原料,经F-C酰基化、氧化反应、溴代反应和环丙氧基乙酸反应制备非罗考昔,然而该工艺用到容易挥发、臭味的苯甲硫醚,腐蚀性大的异丁酰氯,毒性大、易挥发、腐蚀性大的液溴和未规模化生产的环丙氧基乙酸(原料不易得),整个过程污染性大,对设备和环保要求高,不适合工业化绿色生产。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种非罗考昔的制备方法,所述制备方法中用到的原料均为市场上通用试剂,摒弃了容易挥发、臭味重的苯甲硫醚,腐蚀性大的异丁酰氯和毒性大、易挥发、腐蚀性大的液溴;更适用于工业化生产。为了实现上述专利技术目的,本专利技术提供以下技术方案:本专利技术提供了一种非罗考昔的制备方法,包括以下步骤:将对甲磺酰基苯乙酸甲酯、甲基碘化镁和第一有机溶剂混合,进行甲基化反应,得到具有式Ⅱ所示结构的化合物;将所述具有式Ⅱ所示结构的化合物、脱水剂和第二有机溶剂混合,进行脱水反应,得到具有式Ⅲ所示结构的化合物;将所述具有式Ⅲ所示结构的化合物、氧化剂、水和第三有机溶剂混合,进行氧化反应,得到具有式Ⅳ所示结构的化合物;将所述具有式Ⅳ所示结构的化合物、乙酰氧基乙酰氯、第一有机碱和第四有机溶剂混合,进行酯化反应,得到具有式Ⅴ所示结构的化合物;将所述具有式Ⅴ所示结构的化合物、第二有机碱和第五有机溶剂混合,进行环合反应,得到具有式Ⅵ所示结构的化合物;将所述具有式Ⅵ所示结构的化合物、环丙溴甲烷、强碱、相转移催化剂和第六有机溶剂混合,进行取代反应,得到非罗考昔;所述非罗考昔具有式Ⅰ所示结构;优选的,所述对甲磺酰基苯乙酸甲酯和甲基碘化镁的摩尔比为1:(2~10);所述甲基化反应的温度为-40~30℃,所述甲基化反应的时间为4~20h。优选的,所述对甲磺酰基苯乙酸甲酯和所述脱水剂的摩尔比为1:(0.5~10);所述脱水反应的温度为50~80℃,所述脱水反应的时间为2~15h。优选的,所述对甲磺酰基苯乙酸甲酯和所述氧化剂的摩尔比为1:(0.8~2.0);所述氧化反应的温度为-20~40℃,所述氧化反应的时间为2~7h。优选的,所述对甲磺酰基苯乙酸甲酯、所述乙酰氧基乙酰氯和所述第一有机碱的摩尔比为1:(1~3):(1~3);所述酯化反应的温度为室温,所述酯化反应的时间为1.5~9h。优选的,所述具有式Ⅴ所示结构的化合物和所述第二有机碱的摩尔比为1:(1~4);所述环合反应的温度为70~90℃,所述环合反应的时间为5~20h。优选的,所述具有式Ⅵ所示结构的化合物、所述环丙溴甲烷和所述强碱的摩尔比为1:(1~8):(1~8);所述具有式Ⅵ所示结构的化合物和所述相转移催化剂的质量比为100:(0.5~15);所述取代反应的温度为50~100℃,所述取代反应的时间为24~72h。优选的,所述脱水剂为三氯化磷、五氧化二磷和三氟化硼溶液中的一种或几种;所述氧化剂为高锰酸钾、DMSO/I2和四氧化锇中的一种或几种;所述DMSO/I2为DMSO和I2的混合物。优选的,所述第一有机碱为三乙胺、吡啶、1,8-二氮杂二环-双环(5,4,0)-7-十一烯和四甲基乙撑二胺中的一种或几种;所述第二有机碱为吡啶、1,8-二氮杂二环-双环(5,4,0)-7-十一烯和四甲基乙撑二胺中的一种或几种;所述强碱为叔丁醇钾、氢化钠、氢氧化钠和甲醇钠中的一种或几种。优选的,所述相转移催化剂为四丁基溴化铵、三丁基溴化铵、四丁基氯化铵和三辛基甲基氯化铵中的一种或几种。本专利技术提供了一种非罗考昔的制备方法,所述制备方法中用到的原料均为市场上通用试剂,摒弃了容易挥发、臭味重的苯甲硫醚,腐蚀性大的异丁酰氯和毒性大、易挥发、腐蚀性大的液溴;更适用于工业化生产。具体实施方式本专利技术提供了一种非罗考昔的制备方法,包括以下步骤:将对甲磺酰基苯乙酸甲酯、甲基碘化镁和第一有机溶剂混合,进行甲基化反应,得到具有式Ⅱ所示结构的化合物;将所述具有式Ⅱ所示结构的化合物、脱水剂和第二有机溶剂混合,进行脱水反应,得到具有式Ⅲ所示结构的化合物;将所述具有式Ⅲ所示结构的化合物、氧化剂、水和第三有机溶剂混合,进行氧化反应,得到具有式Ⅳ所示结构的化合物;将所述具有式Ⅳ所示结构的化合物、乙酰氧基乙酰氯、第一有机碱和第四有机溶剂混合,进行酯化反应,得到具有式Ⅴ所示结构的化合物;将所述具有式Ⅴ所示结构的化合物、第二有机碱和第五有机溶剂混合,进行环合反应,得到具有式Ⅵ所示结构的化合物;将所述具有式Ⅵ所示结构的化合物、环丙溴甲烷、强碱、相转移催化剂和第六有机溶剂混合,进行取代反应,得到非罗考昔;所述非罗考昔具有式Ⅰ所示结构;在本专利技术中,若无特殊说明,所有原料组分均为本领域技术人员熟知的市售产品。本专利技术将对甲磺酰基苯乙酸甲酯、甲基碘化镁和第一有机溶剂混合,进行甲基化反应,得到具有式Ⅱ所示结构的化合物;在本专利技术中,所述第一有机溶剂优选为乙醚、甲基叔丁基醚、甲苯和四氢呋喃中的一种或几种。在本专利技术中,所述对甲磺酰基苯乙酸甲酯和甲基碘化镁的摩尔比优选为1:(2~10),更优选为1:(4~5);所述对甲磺酰基苯乙酸甲酯的质量与所述第一有机溶剂的体积比优选为1g:(3~20)mL,更优选为1g:(4~5)mL。在本专利技术中,所述甲基碘化镁优选为甲基碘化镁溶液;所述甲基碘化镁溶液的浓度优选为3M;所述甲基碘化镁溶液优选为本领域熟知的市售产品即可。在本专利技术中,所述混合优选包括以下步骤:将对甲磺酰基苯乙酸甲酯和第一有机溶剂混合,得到对甲磺酰基苯乙酸甲酯溶液;在所述甲基碘化镁溶液中滴加所述对甲磺酰基苯乙酸甲酯溶液。在本专利技术中,所述滴加开始即为甲基化反应开始;所述滴加的温度优选为-40~30℃,更优选为0~10℃;所述滴加的时间优选为1~4h,更优选为2.0~3.0h,最优选为2.0h。滴加完成后,本专利技术将混合后得到的反应体系优选升温至20~30℃,继续反应;所述继续反应的时间优选为1~19h,更优选为5~15h,最优选为8~10h。在本专利技术中,所述滴加的时间和继续反应的时间总和优选为4~20h,更优选为8~12h。在本专利技术中,上述对甲磺酰基苯乙酸甲酯、甲基碘化镁和第一有机溶剂的混合过程有助于提升具有式Ⅱ所示结构的化合物的收率,降低副产物的产生。甲基化反本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种非罗考昔的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:/n将对甲磺酰基苯乙酸甲酯、甲基碘化镁和第一有机溶剂混合,进行甲基化反应,得到具有式Ⅱ所示结构的化合物;/n将所述具有式Ⅱ所示结构的化合物、脱水剂和第二有机溶剂混合,进行脱水反应,得到具有式Ⅲ所示结构的化合物;/n将所述具有式Ⅲ所示结构的化合物、氧化剂、水和第三有机溶剂混合,进行氧化反应,得到具有式Ⅳ所示结构的化合物;/n将所述具有式Ⅳ所示结构的化合物、乙酰氧基乙酰氯、第一有机碱和第四有机溶剂混合,进行酯化反应,得到具有式Ⅴ所示结构的化合物;/n将所述具有式Ⅴ所示结构的化合物、第二有机碱和第五有机溶剂混合,进行环合反应,得到具有式Ⅵ所示结构的化合物;/n将所述具有式Ⅵ所示结构的化合物、环丙溴甲烷、强碱、相转移催化剂和第六有机溶剂混合,进行取代反应,得到非罗考昔;所述非罗考昔具有式Ⅰ所示结构;/n

【技术特征摘要】
1.一种非罗考昔的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
将对甲磺酰基苯乙酸甲酯、甲基碘化镁和第一有机溶剂混合,进行甲基化反应,得到具有式Ⅱ所示结构的化合物;
将所述具有式Ⅱ所示结构的化合物、脱水剂和第二有机溶剂混合,进行脱水反应,得到具有式Ⅲ所示结构的化合物;
将所述具有式Ⅲ所示结构的化合物、氧化剂、水和第三有机溶剂混合,进行氧化反应,得到具有式Ⅳ所示结构的化合物;
将所述具有式Ⅳ所示结构的化合物、乙酰氧基乙酰氯、第一有机碱和第四有机溶剂混合,进行酯化反应,得到具有式Ⅴ所示结构的化合物;
将所述具有式Ⅴ所示结构的化合物、第二有机碱和第五有机溶剂混合,进行环合反应,得到具有式Ⅵ所示结构的化合物;
将所述具有式Ⅵ所示结构的化合物、环丙溴甲烷、强碱、相转移催化剂和第六有机溶剂混合,进行取代反应,得到非罗考昔;所述非罗考昔具有式Ⅰ所示结构;





2.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述对甲磺酰基苯乙酸甲酯和甲基碘化镁的摩尔比为1:(2~10);
所述甲基化反应的温度为-40~30℃,所述甲基化反应的时间为4~20h。


3.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述对甲磺酰基苯乙酸甲酯和所述脱水剂的摩尔比为1:(0.5~10);
所述脱水反应的温度为50~80℃,所述脱水反应的时间为2~15h。


4.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述对甲磺酰基苯乙酸甲酯和所述氧化剂的摩尔比为1:(0.8~2.0);
所述氧化反应的温度为-20~40℃,所述氧化反应的时间为2~7h。


5.如权利要求1所述的制备方法,其...

【专利技术属性】
技术研发人员:郭强武茂成桑艳丽赵琪邓忠慧
申请(专利权)人:山东鲁抗舍里乐药业有限公司
类型:发明
国别省市:山东;37

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