一种非罗考昔的制备方法技术

本发明专利技术涉及医药技术领域，尤其涉及一种非罗考昔的制备方法，所述制备方法避免了使用易挥发、臭味重的原料苯甲硫醚，避免使用易挥发、腐蚀性强、异味重的异丁酰氯，环保优势明显；使用羟基化物制备具有式Ⅵ所示结构的化合物，可以避免使用挥发性强、毒性大、腐蚀性强的液溴；将具有式Ⅴ所示结构的化合物、乙酰氧基乙酰氯、碱和有机溶剂混合，进行酯化反应得到具有式Ⅵ所示结构的化合物，进而避免使用未规模化产业化的环丙氧基乙酸，使工艺更容易推广普及。试验结果表明，采用本方法制备非罗考昔更绿色、环保，更适合产业化推广，远优于现有技术。

A preparation method of ferocoxime

The invention relates to the technical field of medicine, in particular to a preparation method of non rocoxime. The preparation method avoids the use of the volatile and smelly raw material of anisole, and the use of the volatile, corrosive and smelly isobutyryl chloride, which has obvious environmental protection advantages. The use of hydroxyl compounds to prepare compounds with the structure shown in formula VI can avoid the use of volatile and toxic compounds Liquid bromine with strong corrosivity and strong property; mix the compound with the structure shown in formula V, acetyloxyacetyl chloride, alkali and organic solvent, and carry out esterification reaction to obtain the compound with the structure shown in formula VI, so as to avoid the use of cyclopropyloxyacetic acid without large-scale industrialization, making the process easier to popularize. The results show that the method is more green, environmental friendly, more suitable for industrial promotion, and far superior to the existing technology.

【技术实现步骤摘要】
一种非罗考昔的制备方法
本专利技术涉及医药
，尤其涉及一种非罗考昔的制备方法。
技术介绍
非罗考昔是法国梅里亚公司开发的动物专用非甾体类抗炎药，用于手术止痛、骨关节炎引起的急慢性炎症治疗及疼痛。该产品具有吸收快的特点，口服10分钟起效，药效持续超过24小时；产品安全性高，5倍剂量连续服用180天未见任何不良反应；产品适口性好，是烟熏烤肉味片剂。由于该产品具有优良的治疗效果和适口性，具有非常好的市场前景。专利号为WO9714691的国际专利公开了非罗考昔的合成方法，其是以苯甲硫醚为原料，经F-C酰基化、氧化反应、溴代反应和环丙氧基乙酸反应制备非罗考昔，然而该工艺用到容易挥发、臭味的苯甲硫醚，腐蚀性大的异丁酰氯，毒性大、易挥发、腐蚀性大的液溴和未规模化生产的环丙氧基乙酸(原料不易得)，整个过程污染性大，对设备和环保要求高，不适合工业化绿色生产。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种非罗考昔的制备方法，所述制备方法中用到的原料均为市场上的通用试剂，摒弃了容易挥发、臭味重的苯甲硫醚，易挥发、腐蚀性大、异味重的异丁酰氯和毒性大、易挥发、腐蚀性大的液溴；更适用于工业化生产。为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供以下技术方案：本专利技术提供了一种非罗考昔的制备方法，包括以下步骤：将4-甲硫基苯甲酰甲酸乙酯、氧化剂和溶剂混合，进行氧化反应，得到具有式Ⅱ所示结构的化合物；将所述具有式Ⅱ所示结构的化合物、保护剂、对甲苯磺酸和第一有机溶剂混合，进行酮羰基保护反应，得到具有式Ⅲ所示结构的化合物；将所述具有式Ⅲ所示结构的化合物、甲基碘化镁溶液和第二有机溶剂混合，进行甲基化反应，得到具有式Ⅳ所示结构的化合物；将所述具有式Ⅳ所示结构的化合物在酸液中进行水解反应，得到具有式Ⅴ所示结构的化合物；将所述具有式Ⅴ所示结构的化合物、乙酰氧基乙酰氯、第一有机碱和第三有机溶剂混合，进行酯化反应，得到具有式Ⅵ所示结构的化合物；将所述式Ⅵ所示结构的化合物、第二有机碱和第四有机溶剂混合，进行环合反应，得到具有式Ⅶ所示结构的化合物；将所述具有式Ⅶ所示结构的化合物、环丙溴甲烷、强碱、相转移催化剂和第五有机溶剂混合，进行取代反应，得到非罗考昔；所述非罗考昔具有式Ⅰ所示结构：优选的，所述溶剂包括水和有机溶剂；所述有机溶剂为乙酸异丙酯、乙酸乙酯或二氯甲烷；所述氧化剂为双氧水、二水合钨酸钠、高锰酸钾或过氧单磺酸钾。优选的，所述4-甲硫基苯甲酰甲酸乙酯和氧化剂的摩尔比为1：(1～4)。优选的，所述氧化反应的温度为室温，所述氧化反应的时间为24～72h。优选的，所述保护剂为乙二醇、原甲酸三甲酯或乙二硫醇；所述4-甲硫基苯甲酰甲酸乙酯、保护剂、对甲苯磺酸的摩尔比为1：(2～12)：(0.01～0.5)；所述酮羰基保护反应在加热回流的条件下进行，所述加热回流的温度为第一有机溶剂的沸点±5℃；所述酮羰基保护反应的时间为5～10h。优选的，所述4-甲硫基苯甲酰甲酸乙酯与甲基碘化镁溶液中的甲基碘化镁的摩尔比为1：(2～10)；所述甲基化反应的温度为-40～30℃，所述甲基化反应的时间为5～24h。优选的，所述酸液为盐酸溶液、硫酸溶液、磷酸溶液、苯甲酸溶液或三氟乙酸溶液；所述水解反应的温度为室温，所述水解反应的时间为1～10h。优选的，所述第一有机碱为三乙胺、吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯或四甲基乙撑二胺；所述4-甲硫基苯甲酰甲酸乙酯、乙酰氧基乙酰氯和第一有机碱的摩尔比为1：(1～3)：(1～3)；所述酯化反应的温度为室温，所述酯化反应的时间为1.5～9h。优选的，所述第二有机碱为吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯或四甲基乙撑二胺；所述具有式Ⅵ所示结构的化合物与所述第二有机碱的摩尔比为1：(1～4)；所述环合反应的温度为所述第四有机溶剂的沸点温度±5℃，所述环合反应的时间为5～20h。优选的，所述强碱为叔丁醇钾、氢化钠、氢氧化钠或甲醇钠；所述相转移催化剂为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵或三辛基甲基氯化铵；所述具有式Ⅶ所示结构的化合物、强碱和环丙溴甲烷的摩尔比为1：(1～8)：(1～8)；所述具有式Ⅶ所示结构的化合物与相转移催化剂的质量比为100：(0.5～15)；所述取代反应的温度为50～100℃，所述取代反应的时间为24～72h。本专利技术提供了一种非罗考昔的制备方法，所述制备方法避免了使用易挥发、臭味重的原料苯甲硫醚，避免使用易挥发、腐蚀性强的异丁酰氯，环保优势明显；使用羟基化物制备具有式Ⅵ所示结构的化合物，可以避免使用挥发性强、毒性大、腐蚀性强的液溴；将具有式Ⅴ所示结构的化合物、乙酰氧基乙酰氯、第一有机碱和有机溶剂混合，进行酯化反应得到具有式Ⅵ所示结构的化合物，进而避免使用未规模化、产业化的环丙氧基乙酸，使工艺更容易推广普及。试验结果表明，采用本方法制备非罗考昔更绿色、环保，更适合产业化推广，远优于现有技术。具体实施方式本专利技术提供了一种非罗考昔的制备方法，包括以下步骤：将4-甲硫基苯甲酰甲酸乙酯、氧化剂和溶剂混合，进行氧化反应，得到具有式Ⅱ所示结构的化合物；将所述具有式Ⅱ所示结构的化合物、保护剂、对甲苯磺酸和第一有机溶剂混合，进行酮羰基保护反应，得到具有式Ⅲ所示结构的化合物；将所述具有式Ⅲ所示结构的化合物、甲基碘化镁溶液和第二有机溶剂混合，进行甲基化反应，得到具有式Ⅳ所示结构的化合物；将所述具有式Ⅳ所示结构的化合物在酸液中进行水解反应，得到具有式Ⅴ所示结构的化合物；将所述具有式Ⅴ所示结构的化合物、乙酰氧基乙酰氯、第一有机碱和第三有机溶剂混合，进行酯化反应，得到具有式Ⅵ所示结构的化合物；将所述式Ⅵ所示结构的化合物、第二有机碱和第四有机溶剂混合，进行环合反应，得到具有式Ⅶ所示结构的化合物；将所述具有式Ⅶ所示结构的化合物、环丙溴甲烷、强碱、相转移催化剂和第五有机溶剂混合，进行取代反应，得到非罗考昔；所述非罗考昔具有式Ⅰ所示结构：在本专利技术中，若无特殊说明，所有原料组分均为本领域技术人员熟知的市售产品。本专利技术将4-甲硫基苯甲酰甲酸乙酯、氧化剂和溶剂混合，进行氧化反应，得到具有式Ⅱ所示结构的化合物；在本专利技术中，所述氧化剂优选为双氧水和二水合钨酸钠、高锰酸钾或过氧单磺酸钾(OXONE)；所述溶剂包括水和有机溶剂；所述有机溶剂优选为乙酸异丙酯、乙酸乙酯或二氯甲烷。在本专利技术中，所述4-甲硫基苯甲酰甲酸乙酯和氧化剂的摩尔比优选为1：(1～4)，更优选为1：(1.5～2.5)；本专利技术对所述水和有机溶剂的用量没有任何特殊的限定，保证将氧化剂和4-甲硫基苯甲酰甲酸乙酯溶解同时保证氧化反应顺利进行即可。在本专利技术中，所述4-甲硫基苯甲酰甲酸乙酯、氧化剂和溶剂的混合优选为先将4-甲硫基苯甲酰甲酸乙酯和有机本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种非罗考昔的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：/n将4-甲硫基苯甲酰甲酸乙酯、氧化剂和溶剂混合，进行氧化反应，得到具有式Ⅱ所示结构的化合物；/n将所述具有式Ⅱ所示结构的化合物、保护剂、对甲苯磺酸和第一有机溶剂混合，进行酮羰基保护反应，得到具有式Ⅲ所示结构的化合物；/n将所述具有式Ⅲ所示结构的化合物、甲基碘化镁溶液和第二有机溶剂混合，进行甲基化反应，得到具有式Ⅳ所示结构的化合物；/n将所述具有式Ⅳ所示结构的化合物在酸液中进行水解反应，得到具有式Ⅴ所示结构的化合物；/n将所述具有式Ⅴ所示结构的化合物、乙酰氧基乙酰氯、第一有机碱和第三有机溶剂混合，进行酯化反应，得到具有式Ⅵ所示结构的化合物；/n将所述式Ⅵ所示结构的化合物、第二有机碱和第四有机溶剂混合，进行环合反应，得到具有式Ⅶ所示结构的化合物；/n将所述具有式Ⅶ所示结构的化合物、环丙溴甲烷、强碱、相转移催化剂和第五有机溶剂混合，进行取代反应，得到非罗考昔；所述非罗考昔具有式Ⅰ所示结构：/n

【技术特征摘要】
1.一种非罗考昔的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将4-甲硫基苯甲酰甲酸乙酯、氧化剂和溶剂混合，进行氧化反应，得到具有式Ⅱ所示结构的化合物；
将所述具有式Ⅱ所示结构的化合物、保护剂、对甲苯磺酸和第一有机溶剂混合，进行酮羰基保护反应，得到具有式Ⅲ所示结构的化合物；
将所述具有式Ⅲ所示结构的化合物、甲基碘化镁溶液和第二有机溶剂混合，进行甲基化反应，得到具有式Ⅳ所示结构的化合物；
将所述具有式Ⅳ所示结构的化合物在酸液中进行水解反应，得到具有式Ⅴ所示结构的化合物；
将所述具有式Ⅴ所示结构的化合物、乙酰氧基乙酰氯、第一有机碱和第三有机溶剂混合，进行酯化反应，得到具有式Ⅵ所示结构的化合物；
将所述式Ⅵ所示结构的化合物、第二有机碱和第四有机溶剂混合，进行环合反应，得到具有式Ⅶ所示结构的化合物；
将所述具有式Ⅶ所示结构的化合物、环丙溴甲烷、强碱、相转移催化剂和第五有机溶剂混合，进行取代反应，得到非罗考昔；所述非罗考昔具有式Ⅰ所示结构：





2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂包括水和有机溶剂；
所述有机溶剂为乙酸异丙酯、乙酸乙酯或二氯甲烷；
所述氧化剂为双氧水、二水合钨酸钠、高锰酸钾或过氧单磺酸钾。


3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述4-甲硫基苯甲酰甲酸乙酯和氧化剂的摩尔比为1：(1～4)。


4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氧化反应的温度为室温，所述氧化反应的时间为24～72h。


5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述保护剂为乙二醇、原甲酸三甲酯或乙二硫醇；
所述4-甲硫基苯甲酰甲酸乙酯、保护剂、对甲苯磺酸的摩尔比为1：(2～12)：(0.01～0.5)；
所述酮羰基保护反应在加热回流的条...

【专利技术属性】
技术研发人员：武茂成，郭强，曹海峰，吴敬营，郭晓梅，
申请(专利权)人：山东鲁抗舍里乐药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37