一种手性杂环化合物的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种手性杂环化合物的制备方法。本发明专利技术提供了一种如式3‑1或3‑2所示的手性杂环化合物的制备方法，其包括下述步骤：氮气氛条件下，在有机溶剂中，在钯催化剂和配体的存在下，将式1化合物与式2化合物进行成环反应，得到式3‑1化合物或式3‑2化合物即可。该制备方法底物适用范围广、收率高、立体选择性高，其产物可进一步用于制备重要药物中间体。

Preparation of a chiral heterocyclic compound

The invention discloses a preparation method of a chiral heterocyclic compound. The invention provides a preparation method of a chiral heterocyclic compound as shown in Formula 3 \u2011 1 or 3 \u2011 2, which comprises the following steps: under the condition of nitrogen atmosphere, in the organic solvent, in the presence of palladium catalyst and ligand, ring reaction is carried out between Formula 1 compound and formula 2 compound to obtain formula 3 \u2011 1 compound or formula 3 \u2011 2 compound. The preparation method has a wide range of substrates, high yield and high stereoselectivity, and its products can be further used to prepare important pharmaceutical intermediates.

【技术实现步骤摘要】
一种手性杂环化合物的制备方法
本专利技术涉及一种手性杂环化合物的制备方法。
技术介绍
手性取代杂环及其衍生物在药物化学领域是一类重要的药效基团。例如，在CETP抑制剂，抗菌药Levofloxacin，抗精神病活性分子等都含有这种结构单元(WO2004085401,2004；Drugs2008,68,535.；WO2004014895,2004.)。目前已经有一些关于通过烯丙基化反应构建手性取代杂环的制备方法，主要有Hayashi(J.Org.Chem.1993,58,6826.)，Achiwa(Tetrahedron:Asymmetry1995,6,1021.；Tetrahedron:Asymmetry1996,7,403.)，Nakao(TetrahedronLett.2002,43,7761.)，Ito(TetrahedronLett.2004,45,7277.)，Sinou(Eur.J.Org.Chem.1999,2665.；Tetrahedron:Asymmetry2000,11,3561.)，Xu(RSCAdv.,2018,8,22944.)的报道。然而，上述报道中，适用范围相对较窄，产率及对映选择性也不够理想。本专利技术所述方法，具有较高的实用价值。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是现有的手性杂环化合物的制备方法底物适用范围较窄、收率低、立体选择性低，为此，本专利技术提供了一种手性杂环化合物的制备方法。该制备方法底物适用范围广、收率高、立体选择性高，其产物可进一步用于制备重要药物中间体。本专利技术提供了一种如式3-1或3-2所示的手性杂环化合物的制备方法，其包括下述步骤：氮气氛条件下，在有机溶剂中，在钯催化剂和配体的存在下，将式1化合物与式2化合物进行成环反应，得到式3-1化合物或式3-2化合物即可；其中，X为O或者NR1；当产物为式3-2化合物、X为O时，所述的配体为(2S,2'S,3S,3'S)-WingPhos；当产物为式3-1化合物、X为NR1时，所述的配体为(2S,2'S,3S,3'S)-WingPhos；当产物为式3-1化合物、X为O时，所述的配体为(2R,2'R,3R,3'R)-WingPhos；当产物为式3-2化合物、X为NR1时，所述的配体为(2R,2'R,3R,3'R)-WingPhos；R1和R2独立地为R1-1独立地为C1～C4的烷基；R1-2独立地为苯基、萘基、或、被C1～C4的烷基取代的苯基；R3和R4为氢，或者，R3、R4以及它们之间的碳原子共同形成苯环、萘环、被R3-1取代的苯环、或、被R3-2取代的萘环；R3-1和R3-2独立地为C1～C4的烷基、被卤素取代的C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、卤素、C6～C10的芳基、被R3-1-1取代的C6～C10的芳基、或、R3-1-1独立地为C1～C4的烷基、被卤素取代的C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、卤素、C6～C10的芳基；R3-1-2独立地为C1～C4的烷基；R5和R6独立地为C1～C4的烷基。在所述的成环反应中，当所述的R1-1为C1～C4的烷基时，所述的C1～C4的烷基例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，又例如甲基。在所述的成环反应中，当所述的R1-2为萘基时，所述的萘基例如萘-1-基或萘-2-基，又例如萘-2-基。在所述的成环反应中，当所述的R1-2为被C1～C4的烷基取代的苯基时，所述的C1～C4的烷基的个数例如1个、2个、3个或4个。在所述的成环反应中，当所述的R1-2为被C1～C4的烷基取代的苯基时，所述的C1～C4的烷基例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，又例如甲基。在所述的成环反应中，当所述的R1-2为被C1～C4的烷基取代的苯基时，所述的被C1～C4的烷基取代的苯基例如4-甲基苯基。在所述的成环反应中，当R3、R4以及它们之间的碳原子共同形成被R3-1取代的苯环时，R3-1可独立地位于X的邻位、间位或对位。在所述的成环反应中，当R3、R4以及它们之间的碳原子共同形成被R3-1取代的苯环时，所述的R3-1的个数例如1个、2个、3个或4个。在所述的成环反应中，当R3、R4以及它们之间的碳原子共同形成被R3-2取代的萘环时，所述的R3-2的个数例如1个、2个、3个或4个。在所述的成环反应中，当所述的R3-1为C1～C4的烷基时，所述的C1～C4的烷基例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，又例如甲基。在所述的成环反应中，当所述的R3-1为被卤素取代的C1～C4的烷基时，所述的卤素的个数例如1个、2个、3个或4个。在所述的成环反应中，当所述的R3-1为被卤素取代的C1～C4的烷基时，所述的卤素例如氟、氯、溴或碘，又例如氟。在所述的成环反应中，当所述的R3-1为被卤素取代的C1～C4的烷基时，所述的C1～C4的烷基例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，又例如甲基。在所述的成环反应中，当所述的R3-1为被卤素取代的C1～C4的烷基时，所述的被卤素取代的C1～C4的烷基例如三氟甲基。在所述的成环反应中，当所述的R3-1为C1～C4的烷氧基时，所述的C1～C4的烷氧基例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，又例如甲氧基。在所述的成环反应中，当所述的R3-1为卤素时，所述的卤素例如氟、氯、溴或碘，又例如氟、氯或溴。在所述的成环反应中，当所述的R3-1为C6～C10的芳基时，所述的C6～C10的芳基例如苯基。在所述的成环反应中，当所述的R3-2为C1～C4的烷基时，所述的C1～C4的烷基例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，又例如甲基。在所述的成环反应中，当所述的R3-2为被卤素取代的C1～C4的烷基时，所述的卤素的个数例如1个、2个、3个或4个。在所述的成环反应中，当所述的R3-2为被卤素取代的C1～C4的烷基时，所述的卤素例如氟、氯、溴或碘，又例如氟。在所述的成环反应中，当所述的R3-2为被卤素取代的C1～C4的烷基时，所述的C1～C4的烷基例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，又例如甲基。在所述的成环反应中，当所述的R3-2为被卤素取代的C1～C4的烷基时，所述的被卤素取代的C1～C4的烷基例如三氟甲基。在所述的成环反应中，当所述的R3-2为C1～C4的烷氧基时，所述的C1～C4的烷氧基例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，又例如甲氧基。在所述的成环反应中，当所述的R3-2为卤素时，所述的卤素例如氟、氯、溴或碘，又例如氟、氯或溴。在所述的成环反应中，当所述的R3-2为C6～C10的芳基时，所述的C6～C10的芳基例如苯基。在所述的成环反应本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如式3-1或3-2所示的手性杂环化合物的制备方法，其包括下述步骤：氮气氛条件下，在有机溶剂中，在钯催化剂和配体的存在下，将式1化合物与式2化合物进行成环反应，得到式3-1化合物或式3-2化合物即可；/n

【技术特征摘要】
1.一种如式3-1或3-2所示的手性杂环化合物的制备方法，其包括下述步骤：氮气氛条件下，在有机溶剂中，在钯催化剂和配体的存在下，将式1化合物与式2化合物进行成环反应，得到式3-1化合物或式3-2化合物即可；



其中，X为O或者NR1；
当产物为式3-2化合物、X为O时，所述的配体为(2S,2'S,3S,3'S)-WingPhos；当产物为式3-1化合物、X为NR1时，所述的配体为(2S,2'S,3S,3'S)-WingPhos；当产物为式3-1化合物、X为O时，所述的配体为(2R,2'R,3R,3'R)-WingPhos；当产物为式3-2化合物、X为NR1时，所述的配体为(2R,2'R,3R,3'R)-WingPhos；
R1和R2独立地为R1-1独立地为C1～C4的烷基；R1-2独立地为苯基、萘基、或、被C1～C4的烷基取代的苯基；
R3和R4为氢，或者，R3、R4以及它们之间的碳原子共同形成苯环、萘环、被R3-1取代的苯环、或、被R3-2取代的萘环；
R3-1和R3-2独立地为C1～C4的烷基、被卤素取代的C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、卤素、C6～C10的芳基、被R3-1-1取代的C6～C10的芳基、或、R3-1-1独立地为C1～C4的烷基、被卤素取代的C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、卤素、C6～C10的芳基；R3-1-2独立地为C1～C4的烷基；
R5和R6独立地为C1～C4的烷基。


2.如权利要求1所述的如式3-1或3-2所示的手性杂环化合物的制备方法，其特征在于，当所述的R1-1为C1～C4的烷基时，所述的C1～C4的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，当所述的R1-2为萘基时，所述的萘基为萘-1-基或萘-2-基；
和/或，当所述的R1-2为被C1～C4的烷基取代的苯基时，所述的C1～C4的烷基的个数为1个、2个、3个或4个；
和/或，当所述的R1-2为被C1～C4的烷基取代的苯基时，所述的C1～C4的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，当R3、R4以及它们之间的碳原子共同形成被R3-1取代的苯环时，R3-1独立地位于X的邻位、间位或对位；
和/或，当R3、R4以及它们之间的碳原子共同形成被R3-1取代的苯环时，所述的R3-1的个数为1个、2个、3个或4个；
和/或，当R3、R4以及它们之间的碳原子共同形成被R3-2取代的萘环时，所述的R3-2的个数为1个、2个、3个或4个；
和/或，当所述的R3-1为C1～C4的烷基时，所述的C1～C4的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，当所述的R3-1为被卤素取代的C1～C4的烷基时，所述的卤素的个数为1个、2个、3个或4个；
和/或，当所述的R3-1为被卤素取代的C1～C4的烷基时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当所述的R3-1为被卤素取代的C1～C4的烷基时，所述的C1～C4的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，当所述的R3-1为C1～C4的烷氧基时，所述的C1～C4的烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基；
和/或，当所述的R3-1为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当所述的R3-1为C6～C10的芳基时，所述的C6～C10的芳基为苯基；
和/或，当所述的R3-2为C1～C4的烷基时，所述的C1～C4的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，当所述的R3-2为被卤素取代的C1～C4的烷基时，所述的卤素的个数为1个、2个、3个或4个；
和/或，当所述的R3-2为被卤素取代的C1～C4的烷基时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当所述的R3-2为被卤素取代的C1～C4的烷基时，所述的C1～C4的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，当所述的R3-2为C1～C4的烷氧基时，所述的C1～C4的烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基；
和/或，当所述的R3-2为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当所述的R3-2为C6～C10的芳基时，所述的C6～C10的芳基为苯基；
和/或，当所述的R3-1-1为C1～C4的烷基时，所述的C1～C4的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，当所述的R3-1-1为被卤素取代的C1～C4的烷基时，所述的卤素的个数为1个、2个、3个或4个；
和/或，当所述的R3-1-1为被卤素取代的C1～C4的烷基时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当所述的R3-1-1为被卤素取代的C1～C4的烷基时，所述的C1～C4的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，当所述的R3-1-1为C1～C4的烷氧基时，所述的C1～C4的烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基；
和/或，当所述的R3-1-1为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当所述的R3-1-1为C6～C10的芳基时，所述的C6～C10的芳基为苯基；
和/或，当所述的R3-1-2为C1～C4的烷基时，所述的C1～C4的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，当所述的R5为C1～C4的烷基时，所述的C1～C4的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，当所述的R6为C1～C4的烷基时，所述的C1～C4的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，在所述的成环反应中，所述的有机溶剂为醚类溶剂、卤代烃类溶剂和芳烃类溶剂中的一种或多种；
和/或，在所述的成环反应中，所述的有机溶剂与式1化合物的体积摩尔比值为5～10mL/mmol；
和/或，在所述的成环反应中，所述的钯催化剂为Pd2dba3、Pd(dba)2、Pd(OAc)2、[Pd(cinamyl)Cl]2或[Pd(C3H5)Cl]2；
和/或，在所述的成环反应中，所述的钯催化剂与所述的式1化合物的摩尔比值为0.005～0.02；
和/或，在所述的成环反应中，所述的配体与所述的式1化合物的摩尔比值为0.005～0.02；
和/或，在所述的成环反应中，所述的式2化合物与所述的式1化合物的摩尔比值为1.0～1.1；
和/或，所述的成环反应的反应温度为10℃～50℃；
和/或，所述成环反应的反应时间为6小时～24小时；
和/或，所述成环反应的后处理为：乙酸乙酯萃取，干燥有机相，浓缩，柱层析。


3.如权利要求2所述的如式3-1或3-2所示的手性杂环化合物的制备方法，其特征在于，当所述的R1-1为C1～C4的烷基时，所述的C1～C4的烷基为甲基；
和/或，当所述的R1-2为萘基时，所述的萘基为萘-2-基；
和/或，当所述的R1-2为被C1～C4的烷基取代的苯基时，所述的被C1～C4的烷基取代的苯基为4-甲基苯基；
和/或，当所述的R3-1为C1～C4的烷基时，所述的C1～C4的烷基为甲基；
和/或，当所述的R3-1为被卤素取代的C1～C4的烷基时，所述的被卤素取代的C1～C4的烷基为三氟甲基；
和/或，当所述的R3-1为C1～C4的烷氧基时，所述的C1～C4的烷氧基为甲氧基；
和/或，当所述的R3-1为卤素时，所述的卤素为氟、氯或溴；
和/或，当所述的R3-2为C1～C4的烷基时，所述的C1～C4的烷基为甲基；
和/或，当所述的R3-2为被卤素取代的C1～C4的烷基时，所述的被卤素取代的C1～C4的烷基为三氟甲基；
和/或，当所述的R3-2为C1～C4的烷氧基时，所述的C1～C4的烷氧基为甲氧基；
和/或，当所述的R3-2为卤素时，所述的卤素为氟、氯或溴；
和/或，当所述的R3-1-1为C1～C4的烷基时，所述的C1～C4的烷基为甲基；
和/或，当所述的R3-1-1为被卤素取代的C1～C4的烷基时，所述的被卤素取代的C1～C4的烷基为三氟甲基；
和/或，当所述的R3-1-1为C1～C4的烷氧基时，所述的C1～C4的烷氧基为甲氧基；
和/或，当所述的R3-1-1为卤素时，所述的卤素为氟、氯或溴；
和/或，当所述的R3-1-2为C1～C4的烷基时，所述的C1～C4的烷基为甲基；
和/或，当所述的R5为C1～C4的烷基时，所述的C1～C4的烷基为甲基；...

【专利技术属性】
技术研发人员：汤文军，钱超，
申请(专利权)人：中国科学院上海有机化学研究所，
类型：发明
国别省市：上海;31