一种合成2-氯-5-氨基-6-嘧啶甲酸乙酯的方法技术

本发明专利技术公开了一种合成2‑氯‑5‑氨基‑6‑嘧啶甲酸乙酯的方法，先将发烟硝酸、浓硫酸和乳清酸反应制得硝基乳清酸，再将制得的硝基乳清酸和乙醇混合，于室温下滴加浓硫酸，得硝基乳清酸乙酯，将硝基乳清酸乙酯，三氯氧磷和有机碱反应得2,4‑二氯‑5‑硝基‑6‑嘧啶甲酸乙酯，最后将2,4‑二氯‑5‑硝基‑6‑嘧啶甲酸乙酯，鈀碳和氧化镁混合，加入四氢呋喃中进行反应制得终产物，本发明专利技术以市售乳清酸为原料，经过硝化，酯化，氯化及还原反应生成2‑氯‑5‑氨基‑6‑嘧啶甲酸乙酯，本发明专利技术工艺操作方便，操作简单，反应温和，污染小，并且制得的嘧啶收率和纯度高，环境污染小，本发明专利技术制得的2‑氯‑5‑氨基‑6‑嘧啶甲酸乙酯可用于大规模生产。

A method for the synthesis of ethyl 2-chloro-5-amino-6-pyrimidine formate

The invention discloses a method for synthesizing ethyl 2 \u2011 chloro \u2011 5 \u2011 amino \u2011 6 \u2011 pyrimidine formate, which first reacts fuming nitric acid, concentrated sulfuric acid and whey acid to produce nitro whey acid, then mixes the nitro whey acid and ethanol, drips concentrated sulfuric acid at room temperature to obtain ethyl nitro whey acid, reacts ethyl nitro whey acid, phosphorus oxychloride and organic base to obtain 2,4 \u2011 dichloro \u2011 5 \u2011 nitro Finally, 2,4 \u2011 dichloro \u2011 5 \u2011 nitro \u2011 6 \u2011 pyrimidine ethyl formate, palladium carbon and magnesium oxide are mixed and added into tetrahydrofuran for reaction to produce the final product. The invention takes the commercially available whey acid as the raw material, through nitration, esterification, chlorination and reduction reaction to produce 2 \u2011 chloro \u2011 5 \u2011 amino \u2011 6 \u2011 pyrimidine ethyl formate. The process of the invention is easy to operate and simple to operate 2-chloro-5-amino-6-pyrimidine ethyl formate can be used for large-scale production.

【技术实现步骤摘要】
一种合成2-氯-5-氨基-6-嘧啶甲酸乙酯的方法
本专利技术属于医药中间体领域，具体为一种合成2-氯-5-氨基-6-嘧啶甲酸乙酯的方法。
技术介绍
嘧啶环是药物、天然产物中最常见的杂环之一，嘧啶类杂环化合物作为合成此类药物的中间体，在医药领域有重要应用，广泛的应用于抗癌药物，抗艾滋病药物等等的研发和临床上，因此，开发及优化此类化合物的制备工艺，有着重要的意义，但是现有技术中，医药中间体的合成路线长，收率低，并且毒性大，对环境的污染比较严重。本专利技术中主要用于合成2-氯-5-氨基-6-嘧啶甲酸乙酯的医药中间体，2-氯-5-氨基-6-嘧啶甲酸乙酯是一种新的医药中间体，合成路线短，操作简单，收率高，并且对环境无污染。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种合成2-氯-5-氨基-6-嘧啶甲酸乙酯的方法，以解决上述
技术介绍
中提出的合成路线长，收率低，环境污染严重的问题。为实现上述目的，本专利技术提供如下技术方案：一种合成2-氯-5-氨基-6-嘧啶甲酸乙酯的方法，该合成2-氯-5-氨基-6-嘧啶甲酸乙酯的方法包括如下步骤：1)将发烟硝酸、浓硫酸和乳清酸按重量比1:1-5:2-5混合后进行反应，反应结束后，降至室温，缓慢倒入冰水中，搅拌1小时，过滤，水洗滤饼至中性，挖出滤饼，烘干得硝基乳清酸；2)将硝基乳清酸和乙醇按重量比1:8-12混合好，于室温下滴加浓硫酸，浓硫酸与硝基乳清酸重量比为1:0.5-2，然后升温到70-80℃回流反应，反应结束后降至室温，过滤，得硝基乳清酸乙酯；3)将硝基乳清酸乙酯，三氯氧磷和有机碱按重量比1:5-10:3-7混合并在25-100℃下进行氯化反应2-5小时，将混合物冷却后减压浓缩除去多余的三氯氧磷，加水淬灭后再用有机溶剂萃取，干燥，浓缩后得到中间产物2,4-二氯-5-硝基-6-嘧啶甲酸乙酯；4)将2,4-二氯-5-硝基-6-嘧啶甲酸乙酯，鈀碳和氧化镁按重量比1:0.1-1:0.1-0.4，加入10-25倍体积的四氢呋喃中进行反应，反应结束后过滤，滤液蒸干得粗品，柱层析得产品。进一步的，步骤1)中将发烟硝酸和浓硫酸混合,外部用冰水冷却，5-25℃下分批加入乳清酸，加完室温搅拌1小时，然后加热到30-60℃反应3-6小时。进一步的，步骤2)中升温回流反应时间为16-24小时。进一步的，步骤3)中加水淬灭为向除去三氯氧磷的混合物中倒入5倍三氯氧磷数量的碎冰并搅拌2小时。进一步的，步骤4)中的反应条件为常压下加氢反应7-10小时。进一步的，有机碱为三乙胺，二异丙基乙基胺，三异丙基胺，N,N-二甲基苯胺，N,N-二乙基苯胺，N,N-二甲基吡啶基胺，吡啶，1,8-二氮杂-双环(5,4,0)十一碳烯-7，二环【4.3.0】-1，5-二氮-5-十一烯中的一种或几种的混合。上述技术方案的反应式可以表示为：与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：本专利技术以市售乳清酸为原料，经过硝化，酯化，氯化及还原反应生成2-氯-5-氨基-6-嘧啶甲酸乙酯，本专利技术工艺操作方便，合成路线短，操作简单，反应温和，污染小，并且制得的嘧啶收率和纯度高，环境污染小，本专利技术制得的2-氯-5-氨基-6-嘧啶甲酸乙酯可用于大规模生产。具体实施方式下面将结合本专利技术实施例，对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。实施例1：一种合成2-氯-5-氨基-6-嘧啶甲酸乙酯的方法，该合成2-氯-5-氨基-6-嘧啶甲酸乙酯的方法包括如下步骤：1)将500克发烟硝酸加入2升的三口瓶中，然后缓慢滴加720克的浓硫酸，外部用冰水冷却，20℃下分批加入200克的乳清酸，加完室温搅拌1小时，然后加热到50℃反应4小时，反应结束后，降至室温，缓慢倒入冰水中，搅拌1小时，过滤，水洗滤饼至中性，挖出滤饼，烘干得硝基乳清酸234克，纯度95％以上，收率90.5％；2)将1.5升乙醇加入3升的反应瓶中，加入200克的硝基乳清酸，滴加200毫升的浓硫酸，然后升温回流反应18小时，反应结束后降温，过滤，得硝基乳清酸乙酯190克，纯度95％以上，收率83％；3)将150克的硝基乳清酸乙酯，三氯氧磷1100克和三乙胺600克混合并在100℃下进行氯化反应4小时，将混合物冷却后减压浓缩除去多余的三氯氧磷，加水淬灭后再用有机溶剂萃取，干燥，浓缩后得到中间产物2,4-二氯-5-硝基-6-嘧啶甲酸乙酯，重结晶得153g纯品，纯度98％以上，收率88％；4)将15克2,4-二氯-5-硝基-6-嘧啶甲酸乙酯，13克鈀碳，2.5克氧化镁，加入200毫升THF中，加氢反应7小时，过滤，鈀碳回收套用，滤液蒸干得粗品，柱层析得2-氯-5-氨基-6-嘧啶甲酸乙酯5克，98％以上，收率43％。实施例2：一种合成2-氯-5-氨基-6-嘧啶甲酸乙酯的方法，该合成2-氯-5-氨基-6-嘧啶甲酸乙酯的方法包括如下步骤：1)将600克发烟硝酸加入2升的三口瓶中，然后缓慢滴加820克的浓硫酸，外部用冰水冷却，15℃下分批加入200克的乳清酸，加完室温搅拌1小时，然后加热到48℃反应5小时，反应结束后，降至室温，缓慢倒入冰水中，搅拌1小时，过滤，水洗滤饼至中性，挖出滤饼，烘干得硝基乳清酸245克，纯度95％以上，收率95％；2)将2升乙醇加入3升的反应瓶中，加入200克的硝基乳清酸，滴加100毫升的浓硫酸，然后升温回流反应14小时，反应结束后降温，过滤，得硝基乳清酸乙酯205克，纯度95％以上，收率90％；3)将150克的硝基乳清酸乙酯，三氯氧磷1500克和二异丙基乙基胺600克，混合并在100℃下进行氯化反应5小时，将混合物冷却后减压浓缩除去多余的三氯氧磷，加水淬灭后再用有机溶剂萃取，干燥，浓缩后得到中间产物2,4-二氯-5-硝基-6-嘧啶甲酸乙酯，重结晶得163g纯品，纯度98％以上，收率94％；4)将15克2,4-二氯-5-硝基-6-嘧啶甲酸乙酯，10克鈀碳，5克氧化镁，加入150毫升THF中，加氢反应7小时，过滤，鈀碳回收套用，滤液蒸干得粗品，柱层析得2-氯-5-氨基-6-嘧啶甲酸乙酯5.5克，98％以上，收率48％。实施例3：一种合成2-氯-5-氨基-6-嘧啶甲酸乙酯的方法，该合成2-氯-5-氨基-6-嘧啶甲酸乙酯的方法包括如下步骤：1)将200克发烟硝酸加入2升的三口瓶中，然后缓慢滴加1000克的浓硫酸，外部用冰水冷却，10℃下分批加入200克的乳清酸，加完室温搅拌1小时，然后加热到45℃反应3小时，反应结束后，降至室温，缓慢倒入冰水中，搅拌1小时，过滤，水洗滤饼至中性，挖出滤饼，烘干得硝基乳清酸169克，纯度95％以上，收率65.5％；2)将1.6升乙醇加入3升的反应瓶中，加入本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种合成2-氯-5-氨基-6-嘧啶甲酸乙酯的方法，其特征在于：该合成2-氯-5-氨基-6-嘧啶甲酸乙酯的方法包括如下步骤：/n1）将发烟硝酸、浓硫酸和乳清酸按重量比1:1-5:2-5混合后进行反应，反应结束后，降至室温，缓慢倒入冰水中，搅拌1小时，过滤，水洗滤饼至中性，挖出滤饼，烘干得硝基乳清酸；/n2）将硝基乳清酸和乙醇按重量比1:8-12混合好，于室温下滴加浓硫酸，浓硫酸与硝基乳清酸重量比为1:0.5-2，然后升温到70-80℃回流反应，反应结束后降至室温，过滤，得硝基乳清酸乙酯；/n3）将硝基乳清酸乙酯，三氯氧磷和有机碱按重量比1:5-10:3-7混合并在25-100℃下进行氯化反应2-5小时，将混合物冷却后减压浓缩除去多余的三氯氧磷，加水淬灭后再用有机溶剂萃取，干燥，浓缩后得到中间产物2,4-二氯-5-硝基-6-嘧啶甲酸乙酯；/n4）将2,4-二氯-5-硝基-6-嘧啶甲酸乙酯，鈀碳和氧化镁按重量比1:0.1-1:0.1-0.4，加入10-25倍体积的四氢呋喃中进行反应，反应结束后过滤，滤液蒸干得粗品，柱层析得产品。/n

【技术特征摘要】
1.一种合成2-氯-5-氨基-6-嘧啶甲酸乙酯的方法，其特征在于：该合成2-氯-5-氨基-6-嘧啶甲酸乙酯的方法包括如下步骤：
1）将发烟硝酸、浓硫酸和乳清酸按重量比1:1-5:2-5混合后进行反应，反应结束后，降至室温，缓慢倒入冰水中，搅拌1小时，过滤，水洗滤饼至中性，挖出滤饼，烘干得硝基乳清酸；
2）将硝基乳清酸和乙醇按重量比1:8-12混合好，于室温下滴加浓硫酸，浓硫酸与硝基乳清酸重量比为1:0.5-2，然后升温到70-80℃回流反应，反应结束后降至室温，过滤，得硝基乳清酸乙酯；
3）将硝基乳清酸乙酯，三氯氧磷和有机碱按重量比1:5-10:3-7混合并在25-100℃下进行氯化反应2-5小时，将混合物冷却后减压浓缩除去多余的三氯氧磷，加水淬灭后再用有机溶剂萃取，干燥，浓缩后得到中间产物2,4-二氯-5-硝基-6-嘧啶甲酸乙酯；
4）将2,4-二氯-5-硝基-6-嘧啶甲酸乙酯，鈀碳和氧化镁按重量比1:0.1-1:0.1-0.4，加入10-25倍体积的四氢呋喃中进行反应，反应结束后过滤，滤液蒸干得粗品，柱层析得产品。


2.根据权利要求1所述的一种合成2-氯-5-氨基-6-...

【专利技术属性】
技术研发人员：王小波，
申请(专利权)人：南京普锐达医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32