一种2-氯-4-甲氧基-5-氰基嘧啶的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种2‑氯‑4‑甲氧基‑5‑氰基嘧啶的合成方法，通过2，4‑二氯‑5‑嘧啶甲酰氯、叔丁胺和有机碱反应制得2,4‑二氯‑5‑嘧啶叔丁酰胺，2,4‑二氯‑5‑嘧啶叔丁酰胺和无水甲醇、20%甲醇钠甲醇溶液反应制得2‑氯‑4‑甲氧基‑5‑嘧啶叔丁酰胺，2‑氯‑4‑甲氧基‑5‑嘧啶叔丁酰胺和氯化亚砜反应后，依次通过乙酸乙酯萃取，饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水吸收反应中产生的二氧化硫和氯化氢气体等有害气体，无水硫酸钠对产物进行干燥，正己烷进行重结晶制得2‑氯‑4‑甲氧基‑5‑氰基嘧啶，与现有技术相比，该发明专利技术不仅生产出一种新的医药中间体，并与现有技术已知的方法相比收率和纯度高，污染小，工艺反应流程短。

A synthetic method of 2-chloro-4-methoxy-5-cyanopyrimidine

The invention discloses a synthesis method of 2 \u2011 chloro \u2011 4 \u2011 methoxy \u2011 5 \u2011 cyanopyrimidine, which is prepared by the reaction of 2,4 \u2011 dichloro \u2011 5 \u2011 pyrimidine formyl chloride, tert butylamine and organic base to 2,4 \u2011 dichloro \u2011 5 \u2011 pyrimidine tert butylamide, 2,4 \u2011 dichloro \u2011 5 \u2011 pyrimidine terbutylamide and anhydrous methanol, 20% sodium methanol solution to 2 \u2011 chloro \u2011 4 \u2011 methoxy \u2011 5 \u2011 pyrimidine terbutylamide, 2 \u2011 chloro \u2011 4 \u2011 methoxy \u2011 5 \u2011 pyrimidine terbutylamide After the reaction of chloro-4-methoxy-5-pyrimidine tert butylamide and thionyl chloride, the harmful gases such as sulfur dioxide and hydrogen chloride produced in the reaction are extracted by ethyl acetate, absorbed by saturated sodium bicarbonate aqueous solution and saturated salt water, dried by anhydrous sodium sulfate, recrystallized by n-hexane to produce 2-chloro-4-methoxy-5-cyanopyrimidine, which is in line with the existing technology Compared with the prior art, the invention not only produces a new pharmaceutical intermediate, but also has the advantages of high yield and purity, small pollution and short process flow.

【技术实现步骤摘要】
一种2-氯-4-甲氧基-5-氰基嘧啶的合成方法
本专利技术属于医药中间体领域，具体为一种2-氯-4-甲氧基-5-氰基嘧啶的合成方法。
技术介绍
嘧啶环是药物、天然产物中最常见的杂环之一，嘧啶类杂环化合物作为合成此类药物的中间体，在医药领域有重要应用，广泛的应用于抗癌药物，抗艾滋病药物等等的研发和临床上，因此，开发及优化此类化合物的制备工艺，有着重要的意义,但是现有技术中，医药中间体的合成路线长，收率低，并且毒性大，对环境的污染比较严重，本专利技术中主要用于合成2-氯-4-甲氧基-5-氰基嘧啶的医药中间体，2-氯-4-甲氧基-5-氰基嘧啶是一种新的医药中间体，并且本专利技术反应条件温和，工艺反应流程短，投料和后处理均比较简单，对污染物处理方式简单，易于工业化大规模生产。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种2-氯-4-甲氧基-5-氰基嘧啶的合成方法，以解决上述
技术介绍
中提出的合成路线长，收率低，原料毒性大，环境污染严重的问题。为实现上述目的，本专利技术提供如下技术方案：一种2-氯-4-甲氧基-5-氰基嘧啶的合成方法，该2-氯-4-甲氧基-5-氰基嘧啶的合成方法包括有如下合成步骤：1)将2，4-二氯-5-嘧啶甲酰氯、叔丁胺和有机碱按重量比1:0.5-1:0.8-2混合，进行取代反应，将混合物过滤水洗后得到2,4-二氯-5-嘧啶叔丁酰胺，2，4-二氯-5-嘧啶甲酰氯价格便宜，常用作化工中间体，叔丁胺易溶于乙醇、水、丙酮有机合成原料，常用以合成医药、橡胶硫化促进剂、杀虫剂、杀菌剂和染料着色剂，也可用作溶剂，可用于生产利福平、N-特丁基-2-苯并噻唑次磺酰胺、特丁氨基乙醇甲基丙烯酸酯等，有机碱就是就是分子中含有氨基的有机化合物，在有机合成工业中可用作溶剂、表面活性剂、防腐剂、杀菌剂、催化剂及原料，在2-氯-4-甲氧基-5-氰基嘧啶的合成反应中，促进化学反应的进行，在0-5℃下进行取代反应，在低温下进行反应，反应污染小，反应迅速，减少有毒物质的产生和挥发；2)步骤1)中制得的2,4-二氯-5-嘧啶叔丁酰胺和甲醇按重量比1:5-10混合，滴加20％的甲醇钠甲醇溶液，并且进行搅拌反应，温度为0-5℃，产物过滤洗涤后，干燥后得到2-氯-4-甲氧基-5-嘧啶叔丁酰胺，甲醇结构为简单的饱和一元醇，并用作有机物的萃取剂，甲醇钠甲醇溶液是一种有机合成的催化剂，也是嘧啶合成反应中的原料，甲醇钠甲醇溶液一般用金属钠和甲醇反应，现制备现用，防止生成氢氧化钠出现不溶的情况，影响甲醇甲醇钠溶液的活性，2,4-二氯-5-嘧啶叔丁酰胺和20％的甲醇钠甲醇溶液在甲醇作用下发生甲氧基化反应，氯元素被甲氧基取代，生成2-氯-4-甲氧基-5-嘧啶叔丁酰胺；3)将步骤2)中制得的产物和氯化亚砜按重量比1:2-5混合，加热微回流反应3-4小时，降温，蒸去氯化亚砜，加入冰水，用乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液洗1-4次，饱和食盐水洗1-2次，无水硫酸钠干燥，过滤脱溶得粗品，正己烷重结晶得2-氯-4-甲氧基-5-氰基嘧啶产品，2-氯-4-甲氧基-5-嘧啶叔丁酰胺和氯化亚砜脱水反应反应制得2-氯-4-甲氧基-5-氰基嘧啶混合溶液，饱和碳酸氢钠水溶液用以除去反应中产生的二氧化硫气体，乙酸乙酯萃取反应后除去反应中的副产物，用饱和食盐水除去反应中产生的氯化氢气体，防止二氧化硫和氯化氢气体排放到空气中污染环境，无水硫酸钠用来除去反应中的水而且不会和2-氯-4-甲氧基-5-氰基嘧啶发生反应，影响产物的纯度，2-氯-4-甲氧基-5-氰基嘧啶进行过滤得到粗品后正己烷对2-氯-4-甲氧基-5-氰基嘧啶粗品进行重结晶，对2-氯-4-甲氧基-5-氰基嘧啶进行纯化，提高制得的产物的纯度。作为优化，步骤1)中2，4-二氯-5-嘧啶甲酰氯、叔丁胺和有机碱混合时，向2，4-二氯-5-嘧啶甲酰氯中加入有机碱，降温到0-5℃，再滴加叔丁胺。作为优化，步骤1)中2，4-二氯-5-嘧啶甲酰氯、叔丁胺和有机碱混合之前，先将2，4-二氯-5-嘧啶甲酰氯溶于无水氯仿中，2，4-二氯-5-嘧啶甲酰氯和无水氯仿按重量比为1:8。作为优化，步骤1)中的有机碱采用三乙胺、二异丙基乙基胺、三异丙基胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、N,N-二甲基吡啶基胺、吡啶、1,8-二氮杂-双环(5,4,0)十一碳烯-7、二环【4.3.0】-1和5-二氮-5-十一烯中的一种或多种溶剂的混合。作为优化，步骤2)中洗涤采用乙酸乙酯溶解，饱和食盐水洗，干燥采用无水硫酸钠干燥。作为优化，步骤2)中的搅拌反应时间为1-2小时，搅拌加快甲氧基化反应的进行，使得反应更充分并且减少反应时间。作为优化，步骤1)中的取代反应在0-5℃下反应2-5小时。作为优化，步骤2)中滴加20％的甲醇钠甲醇溶液时控制温度在0-5℃，在此温度条件下，反应更充分。作为优化，步骤3)中用乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液洗2次，饱和食盐水洗1次，饱和碳酸氢钠水溶液用以除去反应中产生的二氧化硫气体，用饱和食盐水除去反应中产生的氯化氢气体，防止二氧化硫和氯化氢气体排放到空气中污染环境。步骤1)中反应式为步骤2)中反应式为步骤3)中反应式为与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：一种2-氯-4-甲氧基-5-氰基嘧啶的合成方法，不同的反应条件，制得的2-氯-4-甲氧基-5-氰基嘧啶的纯度均大于98％，并且收率在不同的反应条件下相差较小，产率和纯度均较高，并且温度等反应条件对产物的收率影响较小，饱和碳酸氢钠水溶液用以除去反应中产生的二氧化硫气体，饱和食盐水除去反应中产生的氯化氢气体，防止二氧化硫和氯化氢气体排放到空气中污染环境，减少对环境的污染，并且本专利技术工艺操作方便，并且整个反应都在低温条件下进行，防止有毒和有害物质对操作人体的伤害。具体实施方式下面将结合本专利技术实施例，对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。实施例1：一种2-氯-4-甲氧基-5-氰基嘧啶的合成方法，该2-氯-4-甲氧基-5-氰基嘧啶的合成方法包括有如下合成步骤：1)向100克2，4-二氯-5-嘧啶甲酰氯溶于800克的无水氯仿中，加入95克的三乙胺，降温到0℃，滴加38克的叔丁胺，加完后0℃保温反应1小时，过滤得化合物2,4-二氯-5-嘧啶叔丁酰胺100克，测得的纯度大于98％，收率85％；2)将步骤1)中制得的100克2,4-二氯-5-嘧啶叔丁酰胺溶于600毫升的无水甲醇中，冷却到0℃，滴加20％的甲醇钠甲醇溶液120毫升，加完后在0℃下继续反应1小时，反应结束后蒸去甲醇，乙酸乙酯溶解，水洗，饱和盐水洗，干燥，蒸去乙酸乙酯后得2-氯-4-甲氧基-5-嘧啶叔丁酰胺90克，纯度大于97％，收率91％；3)将步骤2)中的90本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种2-氯-4-甲氧基-5-氰基嘧啶的合成方法，其特征在于：该2-氯-4-甲氧基-5-氰基嘧啶的合成方法包括有如下合成步骤：/n1）将2，4-二氯-5-嘧啶甲酰氯、叔丁胺和有机碱按重量比1:0.5-1:0.8-2混合，进行取代反应，将混合物过滤水洗后得到2,4-二氯-5-嘧啶叔丁酰胺；/n2）将步骤1）中制得的2,4-二氯-5-嘧啶叔丁酰胺和甲醇按重量比1:5-10混合，滴加20%的甲醇钠甲醇溶液，并且进行搅拌反应，温度为0-5℃，产物过滤洗涤后，干燥后得到2-氯-4-甲氧基-5-嘧啶叔丁酰胺；/n3）将步骤2）中制得的产物和氯化亚砜按重量比1:2-5混合，加热回流反应3-4小时，降温，蒸去氯化亚砜，加入冰水，用乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液洗1-4次，饱和食盐水洗1-2次，无水硫酸钠干燥，过滤脱溶得粗品，正己烷重结晶得2-氯-4-甲氧基-5-氰基嘧啶产品。/n

【技术特征摘要】
1.一种2-氯-4-甲氧基-5-氰基嘧啶的合成方法，其特征在于：该2-氯-4-甲氧基-5-氰基嘧啶的合成方法包括有如下合成步骤：
1）将2，4-二氯-5-嘧啶甲酰氯、叔丁胺和有机碱按重量比1:0.5-1:0.8-2混合，进行取代反应，将混合物过滤水洗后得到2,4-二氯-5-嘧啶叔丁酰胺；
2）将步骤1）中制得的2,4-二氯-5-嘧啶叔丁酰胺和甲醇按重量比1:5-10混合，滴加20%的甲醇钠甲醇溶液，并且进行搅拌反应，温度为0-5℃，产物过滤洗涤后，干燥后得到2-氯-4-甲氧基-5-嘧啶叔丁酰胺；
3）将步骤2）中制得的产物和氯化亚砜按重量比1:2-5混合，加热回流反应3-4小时，降温，蒸去氯化亚砜，加入冰水，用乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液洗1-4次，饱和食盐水洗1-2次，无水硫酸钠干燥，过滤脱溶得粗品，正己烷重结晶得2-氯-4-甲氧基-5-氰基嘧啶产品。


2.根据权利要求1所述的一种2-氯-4-甲氧基-5-氰基嘧啶的合成方法，其特征在于：所述步骤1）中2，4-二氯-5-嘧啶甲酰氯、叔丁胺和有机碱混合时，先向2，4-二氯-5-嘧啶甲酰氯中加入有机碱，降温到0-5℃，再滴加叔丁胺。


3.根据权利要求2所述的一种2-氯-4-甲氧基-5-氰基嘧啶的合成方法，其特征在于：所述步骤1）中2，4-二氯-5-嘧啶甲酰氯、叔丁胺和有机碱混合之前，先将2，4-二氯-5-嘧啶甲酰氯溶于无水氯仿中...

【专利技术属性】
技术研发人员：王小波，
申请(专利权)人：南京普锐达医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32