一种5-溴-4-氟-1H-吲唑的合成方法技术

本发明专利技术属于有机合成领域，本发明专利技术公开了一种5‑溴‑4‑氟‑1H‑吲唑的合成方法。本发明专利技术提供的合成方法以3‑氟‑2‑甲基苯胺为原料出发，经溴化反应、关环反应、脱保护反应，三步反应合成了5‑溴‑4‑氟‑1H‑吲唑，反应条件温和、合成方法简单、合成路径短，产品收率高，适合大批量工业化生产。

A synthesis method of 5-bromo-4-fluoro-1h-indazole

The invention belongs to the field of organic synthesis, and discloses a synthesis method of 5 \u2011 bromo \u2011 4 \u2011 fluoro \u2011 1H \u2011 indazole. Starting from 3 \u2011 fluorine \u2011 2 \u2011 methylaniline, 5 \u2011 bromine \u2011 4 \u2011 fluorine \u2011 1H \u2011 indazole is synthesized by bromination reaction, ring closing reaction and deprotection reaction in three steps. The reaction conditions are mild, the synthesis method is simple, the synthesis path is short, and the product yield is high, which is suitable for large-scale industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种5-溴-4-氟-1H-吲唑的合成方法
本专利技术属于有机合成领域，尤其涉及一种5-溴-4-氟-1H-吲唑及其合成方法。
技术介绍
吲唑类化合物或其生理上可接受的衍生物分别具有抑制Rho激酶活性的作用；具有舒张血管、保护血管功能的作用；具有保护心肌细胞抗缺氧再灌注损伤作用；具有促进细胞葡萄糖消耗的作用；具有保护血管内皮细胞对抗氧化损伤的作用，是一类在制备防治高血压、动脉粥样硬化、脑血管痉挛、冠状动脉痉挛、心肌梗死、心力衰竭及糖尿病并发症等心脑血管病、糖尿病等药物方面具有重要用途的新化合物。目前，关于该类化合物或其衍生物的合成方法的报导较少。因此，如何得到一种反应条件温和，适于大批量生产的吲唑类化合物以及合成方法，具有重要意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种5-溴-4-氟-1H-吲唑及其合成方法，本专利技术提供5-溴-4-氟-1H-吲唑的合成方法合成路径短、合成方法简单，产品收率高。本专利技术提供了一种5-溴-4-氟-1H-吲唑的合成方法，该合成方法以化合物1为原料，经溴化反应、关环反应和脱保护反应合成了化合物4，合成路线如下：所述合成方法包括以下步骤：a)将化合物1溶于乙腈中，加入N-溴代丁二酰亚胺，控制温度为-10～10℃，反应1～2h，反应完全后加入亚硫酸氢钠，继续反应10～30min，得到化合物2；b)将化合物2溶于甲苯中，控制温度为90～98℃，加入乙醚，搅拌0.5～1h，随后加入乙酸，控制反应温度为80～130℃，加入亚硝酸异戊酯，反应3～4h后，得到化合物3；c)将化合物3加入到甲醇和水的混合液中，随后加入无机碱，室温反应12～14h，得到化合物4，即5-溴-4-氟-1H-吲唑。优选的，步骤a)中所述化合物1、N-溴代丁二酰亚胺和亚硫酸氢钠的摩尔比为1:(1～1.3):(1.1～1.4)。优选的，步骤b)中所述化合物2、乙醚和亚硝酸异戊酯的摩尔比为1:(2.9～3.2):(1～1.5)。优选的，步骤c)中所述甲醇和水的混合液中甲醇和水的体积比为1:1。优选的，步骤c)中所述化合物3和无机碱的摩尔比为1:(1.2～1.8)。优选的，步骤c)中所述无机碱为氢氧化钠、碳酸钾、碳酸氢钾中的一种或几种。与现有技术相比，本专利技术以3-氟-2-甲基苯胺(化合物1)为原料，经经溴化反应、关环反应和脱保护反应合成了(化合物4)5-溴-4-氟-1H-吲唑，反应条件温和、合成方法简单，合成路径短，产品收率高，为5-溴-4-氟-1H-吲唑的合成提供了一种高效的合成方法。附图说明图1为本专利技术实施例1合成的5-溴-4-氟-1H-吲唑的核磁氢谱图。具体实施方式下面具体实施方式，对本专利技术的具体实施方案做详细的阐述。这些具体实施方式仅供叙述并非用来限定本专利技术的范围或实施原则，本专利技术的保护范围以权利要求为准，包括在此基础上所作出的显而易见的变化或变动等。实施例1(a)4-溴-3-氟-2-甲基苯胺(化合物2)的合成：在3L的四口烧瓶中加入50g3-氟-2-甲基苯胺(化合物1)溶于0.75L乙腈中，将温度控制在10℃以下，分批加入78.3g的N-溴代丁二酰亚胺。将温度控制在-10℃反应1h。薄层色谱分析原料反应完全，加入50g亚硫酸氢钠，搅拌继续反应10min，加入氢氧化钠调节PH为9，用乙酸乙酯(2×1L)萃取，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩至干，倒入500mL环乙烷，去除杂质。过滤，滤饼用500mL环乙烷冲洗，得到79g4-溴-3-氟-2-甲基苯胺(化合物2)，产率为96.8％。(b)1-(5-溴-4-氟-1H-吲唑-1-基)乙酮(化合物3)的合成：在1L的四口烧瓶中将20.4g4-溴-3-氟-2-甲基苯胺(化合物2)溶于200mL的甲苯中，升温至90℃，控制温度为90℃，随后滴加23g乙醚，搅拌30min。加入7.8g乙酸，再次升温至110℃，滴加15.2g亚硫酸异戊酯，控制反应温度为110℃，反应3h。薄层色谱分析原料反应完全，浓缩至干，用200mL甲醇打浆，过滤，滤饼烘干，得10.4g1-(5-溴-4-氟-1H-吲唑-1-基)乙酮，产率为40.5％。(c)5-溴-4-氟-1H-吲唑的合成：在5L的反应瓶中加入177g1-(5-溴-4-氟-1H-吲唑-1-基)乙酮(化合物3)于0.5L甲醇混合，随后加入0.5L水，磁力搅拌下，将143g碳酸钾溶于1L水中，倒入反应瓶中，室温下反应12h。薄层色谱分析原料反应完全，加入1L水继续搅拌30min，过滤，滤饼用水洗，烘干，得117.8g5-溴-4-氟-1H-吲唑，产率为79.6％。对本专利技术实施例1合成的5-溴-4-氟-1H-吲唑进行检测。参见图1，图1为本专利技术实施例1合成的5-溴-4-氟-1H-吲唑的核磁氢谱图。由图1可知，本专利技术合成得到了5-溴-4-氟-1H-吲唑。实施例2(a)4-溴-3-氟-2-甲基苯胺的合成：在3L的四口烧瓶中加入50g3-氟-2-甲基苯胺溶于0.75L乙腈中，将温度控制在10℃以下，分批加入78.3g的N-溴代丁二酰亚胺。将温度控制在10℃以下反应2h。薄层色谱分析原料反应完全，加入50g亚硫酸氢钠，继续搅拌10min，加入氢氧化钠调节PH＝9-10，用乙酸乙酯(2×1L)萃取，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩至干，倒入500mL环乙烷，去除杂质。过滤，滤饼用500mL环乙烷冲洗，得到70.3g4-溴-3-氟-2-甲基苯胺，产率为86.2％。(b)1-(5-溴-4-氟-1H-吲唑-1-基)乙酮的合成：在1L的四口烧瓶中20.4g4-溴-3-氟-2-甲基苯胺溶于200mL的甲苯中，升温至90℃，控制温度为90℃，随后滴加23g乙醚，搅拌30min。加入7.8g乙酸，再次升温至110℃，滴加15.2g亚硫酸异戊酯，控制反应温度为110℃，反应5h。薄层色谱分析原料反应完全，浓缩至干，用200mL甲醇打浆，过滤，烘干滤饼，得11g1-(5-溴-4-氟-1H-吲唑-1-基)乙酮，产率为42.8％。(c)5-溴-4-氟-1H-吲唑的合成：在5L的反应瓶中加入177g1-(5-溴-4-氟-1H-吲唑-1-基)乙酮于0.5L甲醇混合，随后加入0.5L水，磁力搅拌下，将103g碳酸氢钾溶于1L水中，倒入反应瓶中，室温下反应12h。薄层色谱分析原料反应完全，加入1L水继续搅拌30min，过滤，滤饼用水洗，烘干，得119.8g5-溴-4-氟-1H-吲唑，产率为81％。实施例3(a)4-溴-3-氟-2-甲基苯胺的合成：在3L的四口烧瓶中加入50g3-氟-2-甲基苯胺溶于0.75L乙腈中，将温度控制在10℃以下，分批加入78.3g的N-溴代丁二酰亚胺。将温度控制在10℃以下反应2h。薄层色谱分析原料反应完全，加入50g亚硫酸氢钠，继续搅拌30min，加入氢氧化钠调节PH＝9-10，用乙酸乙酯(2×1L本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种5-溴-4-氟-1H-吲唑的合成方法，其特征在于，以化合物1为原料，经溴化反应、关环反应和脱保护反应合成了化合物4，合成路线如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种5-溴-4-氟-1H-吲唑的合成方法，其特征在于，以化合物1为原料，经溴化反应、关环反应和脱保护反应合成了化合物4，合成路线如下：



所述合成方法包括以下步骤：
a)溴化反应：将化合物1溶于乙腈中，加入N-溴代丁二酰亚胺，控制温度为-10～10℃，反应1～2h，反应完全后加入亚硫酸氢钠，继续反应10～30min，得到化合物2；
b)关环反应：将化合物2溶于甲苯中，控制温度为90～98℃，加入乙醚，搅拌0.5～1h，随后加入乙酸，控制反应温度为80～130℃，加入亚硝酸异戊酯，反应3～4h后，得到化合物3；
c)脱保护反应：将化合物3加入到甲醇和水的混合液中，随后加入无机碱，室温反应12～14h，得到化合物4，即5-溴-4-氟-1H-吲唑。


2.根据权利要求1所述的5-溴-4-氟-1H-吲唑的合成方...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱金丽，陆麟霞，田丹，苏广军，金瑞娣，尤克菲，陈娇，魏莹莹，王春现，
申请(专利权)人：南通大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32