一种用来制造吡唑或嘧啶酮的新方法技术

本发明专利技术涉及胺化合物在制造环系统中含两个氮原子的氟化或非氟化的5元或6元杂环化合物(优选吡唑或嘧啶酮)的方法中的用途。本发明专利技术还涉及一种用来制造吡唑或嘧啶酮的方法，所述吡唑或嘧啶酮可以是氟化的或可以不是氟化的(非氟化的)。特别地，本发明专利技术涉及用来制造氟化吡唑或氟化嘧啶酮的方法，且具体地本发明专利技术涉及用来制造这种氟化吡唑或氟化嘧啶酮的方法，所述氟化吡唑或氟化嘧啶酮各自是制药和农业应用的非常重要的结构单元。例如，杀真菌剂是分别强烈依赖于以这种氟化吡唑作为关键结构单元的联苯吡菌胺、氟唑菌酰胺、氟茚唑菌胺、氟唑环菌胺、吡唑萘菌胺和苯并烯氟菌唑，或双氟磺草胺和氯酯磺草胺(双氯磺草胺)。

A new method for manufacturing pyrazol or pyrimidinone

The invention relates to the use of an amine compound in a method for manufacturing a 5-membered or 6-membered heterocyclic compound (preferably pyrazole or pyrimidinone) containing two nitrogen atoms in a ring system. The invention also relates to a method for manufacturing pyrazole or pyrimidinone, which can be fluorinated or can not be fluorinated (non fluorinated). In particular, the invention relates to a method for manufacturing a pyrazol fluoride or pyrimidinone fluoride, and in particular to a method for manufacturing such a pyrazol fluoride or pyrimidinone fluoride, each of which is a very important structural unit for pharmaceutical and agricultural applications. For example, fungicides are bifidopyramides, fluconazolamide, fluninazolomide, fluconazolamide, PYRAZOLIN and benzoenfluconazole, or difluorosulfonamide and chlorosulfosalomide (dichlorosulfosalomide), which are strongly dependent on this fluorinated pyrazole as a key structural unit, respectively.

【技术实现步骤摘要】
一种用来制造吡唑或嘧啶酮的新方法
一方面，本专利技术涉及胺化合物在制造环系统中含两个氮原子的氟化或非氟化的5元或6元杂环化合物(优选吡唑或嘧啶酮)的方法中的用途。本专利技术还涉及一种用来制造吡唑或嘧啶酮的方法，所述吡唑或嘧啶酮可以是氟化的或可以不是氟化的(非氟化的)。特别地，本专利技术涉及一种用来制造氟化吡唑或氟化嘧啶酮的方法，特别地，本专利技术涉及一种用来制造这种氟化吡唑或氟化嘧啶酮的方法，所述氟化吡唑或氟化嘧啶酮各自是制药和农业应用的非常重要的结构单元。例如，杀真菌剂是分别强烈依赖于以这种氟化吡唑作为关键结构单元的联苯吡菌胺、氟唑菌酰胺、氟茚唑菌胺、氟唑环菌胺、吡唑萘菌胺和苯并烯氟菌唑，或双氟磺草胺和氯酯磺草胺(双氯磺草胺)。
技术介绍
通常典型的重要的非氟化吡唑是DMPO(2,4-二氢-2,5-二甲基-3H-吡唑-3-酮)。在制药和农用化学工业中越来越多的含氟活性成分不可避免地增加了对新型氟化结构单元的需求。它们的可用性主要受适当的化学品和可用的大量含氟原料的限制。由于高成本的影响，特别是在农用化学工业中，合成途径的选择在很大程度上受经济方面的驱动；因此，环境概况通常被视为“次要因素”或最终被撇开。DFMMP(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯或乙基3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸)是一种快速增长的新型杀菌剂家族的关键结构单元，所述新型杀菌剂家族如目前由环境不太友好的途径制备的Syngenta公司的氟唑环菌胺以及BASF公司的氟唑菌酰胺和Bayer公司的联苯吡菌胺。在此，本专利技术的目的是提供一种具有成本竞争力的绿色途径，其显示出比现有技术中已知的所述方法显著更低的环境影响。J.Jaunzems和M.Braun在有机方法研究与开发(OrganicProcessResearch&Development)(OPRD2014,18,1055-1059)中科学地描述了新型杀菌剂家族的关键结构单元3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(DFMMP)的原子有效途径，并在以下反应方案A中示出：方案A在方案A中，应适用以下含义：化合物(1)是四氟乙烯(TFE)；(2)表示中间体化合物；化合物(3)是乙基-2,2-二氟乙酸酯(EDFA)；化合物(4)是二氟乙酰乙酸乙酯；(5)表示α,β-不饱和酮化合物；Ox＝氧化；TEOF＝原甲酸三乙酯；MeNHNH2＝单甲基肼(MMH)。该方案中的化合物(6)表示DFMPA(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸；有时也缩写为“DFPA”)，并且在此合成中推进到DFMPA(6)的中间体化合物始终是化合物DFMMP(乙基3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸酯)，例如，如以下反应方案B中所示：方案BMMH＝单甲基肼DFMMP：乙基3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸酯或可选地3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯DFMPA：3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸例如，从WO2014/038224A1、WO2008/022777A1和WO2012/025469A1中，了解了许多在传统的间歇式或连续式操作的反应器中进行的生产方法。国际专利公开WO2014038224描述了采用间歇法以EMPDFAA(乙基2-乙氧基亚甲基-4,4-二氟乙酰乙酸乙酯或3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯)作为起始原料合成92.8％产率的DFMMP，反应器中具有含水MMH(例如，使用水中的MMH)，40-95wt％的有机溶剂含量。对于工业生产而言，由于非常长的反应时间(停留时间)和必要的溶剂循环利用，该方法仅在条件上可行。不利的是，MMH(单甲基肼)和衍生物最终会进入反应流出物中。由于使用含水MMH，所述DFMMP的92.8％产率是值得怀疑的。此外，据作者称，该材料被2.6％的不期望的区域异构体污染。在国际专利公开WO2008/022777A2中，很好地描述了关于以四氟乙胺(TFEA)作为起始原料合成目标吡唑化合物的二氟化部分的现有技术。因此，WO2008/022777A2涉及通过在路易斯酸存在下使α-氟胺与丙烯酸衍生物反应得到文那米定喊盐(vinamidiniumsalt)并随后使它们与肼反应来制备3-二卤代甲基吡唑-4-羧酸衍生物的方法，并且尤其涉及作为中间体的文那米定喊盐本身。最后，国际专利公开WO2012/025469A1描述了一种制备1-H-吡唑-4-羧酸酯的改进方法，该方法使用例如五氟丁烷(365mfc)中的无水MMH作为间歇法中的溶剂。因此，WO2012/025469A1涉及在含有至少一种卤素的有机溶剂存在下例如在五氟丁烷(365mfc)中制备式(I)的1-H-吡唑-4-羧酸酯的方法，其中-R1是H或有机残基，-R2是H或有机残基，-R3是H、具有1至12个碳原子的烷基、具有1至12个碳原子的卤代烷基、芳烷基、芳基、卤素。该制备方法包括将式(7)化合物(其中R4是C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C8-烯基、苄基或苯基，R1和R3如上所定义)与具有式R2NHNH2的肼进行反应，其中R2如上所定义。然而，很少有方法适合于工业规模，因为：首先，在使用四氟乙烯作为原料的方法途径中，在所得吡唑中仅保留原始4个氟原子中的2个，尤其与相应的肼前体形成吡唑环是非常放热的；其次，另一方面，出于安全原因，在工业规模上，仅用含水单甲基肼(含水MMH，这通常只有40％的甲基肼溶液在水中)进行方法途径，因为例如MMH还与氧化剂四氧化二氮一起用于代替1,1-二甲肼作为可存储的火箭燃料。此外，关于MMH，欧洲化学品管理局(ECHA)风险评估委员会(RAC)于2018年9月11日修订了MMH(甲基肼)的分类如下：甲基肼被归类为致癌的CarC1B；任何反应例如在适当前体环化成吡唑的过程中可能形成和描述的MMH残基必须在水中有利地避免。来源：GESTIS物质数据库：http://gestis.itrust.de/nxt/gateway.dll/gestis_de/510635.xml？f＝templates$fn＝default.htm$3.0)，其中例如MMH(甲基肼)被描述为涉及危险化学反应的有害化合物：与铅、氧化铁、氧化铜和锰接触时有爆炸危险。该物质可与氟、强氧化剂、硝酸、过氧化氢、三氟化氯、多孔材料和二氧化氮发生危险反应。此外，在非对称肼的环化中，几乎总是在原位皂化吡唑酯(总是作为中间体出现)后，形成吡唑区域异构体，虽然数量很少，但有趣的是比期望的吡唑产物更具水溶性。不希望受理论束缚，不期望的区域异构体具有更好的水溶性可能是由于这样的事实：亲脂性烷基例如全氟烷基、CF3、CF2H、CF2Cl、CFH2随后与N-取代的亲脂性烷基自由基定位在一起，因此分子经历更高的极化。此外，由于区域异构体的这种更好的水溶性，反应水和废水可能被肼和衍生物污染。为了说明，不期望和期望的区域异构体与具有代表性的取本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)R4-NH-X的胺化合物和/或其一水合物的用途，其中/nR4表示H或支链或非支链C1-C4烷基，并且/nX表示NH

【技术特征摘要】
20181107 DE 102018127849.71.式(I)R4-NH-X的胺化合物和/或其一水合物的用途，其中
R4表示H或支链或非支链C1-C4烷基，并且
X表示NH2基团或C(＝NH)-OR5基团，其中R5表示支链或非支链C1-C4烷基，
在用来制造环系统中含两个氮原子的氟化或非氟化的5元或6元杂环化合物的方法中，包括以下步骤：将所述胺化合物进料至上部横向尺寸至多约1cm优选上部横向尺寸至多约≤5mm的至少一个连续流反应器中、优选进料至至少一个微反应器中，并且在其中使所述胺化合物与环系统中含两个氮原子的氟化或非氟化的元或6元杂环化合物的含羰基的三环碳原子前体化合物反应。


2.一种用来制造在环系统中含两个氮原子的氟化或非氟化的5元或6元杂环化合物的方法，其中所述方法包括以下步骤：
(a)提供式(I)R4-NH-X的胺化合物和/或其一水合物，其中
R4表示H或支链或非支链C1-C4烷基，并且
X表示NH2基团或C(＝NH)-OR5基团，其中R5表示支链或非支链C1-C4烷基；
(b)提供所述环系统中含两个氮原子的氟化或非氟化的5或6元杂环化合物的含羰基的三环碳原子前体化合物；
(c)将步骤(a)的所述胺化合物和步骤(b)的所述前体化合物分别或作为混合物进料至至少一个上部横向尺寸为约≤5mm或约≤4mm的连续流反应器中，优选进料至至少一个微反应器中，并且在所述连续流反应器或优选所述微反应器中，
(d)使步骤(a)的所述胺化合物与步骤(b)的所述前体化合物在环化作用下反应，以获得包含环系统中含两个氮原子的氟化或非氟化的5元或6元杂环化合物的反应混合物；以及
(e)从所述连续流反应器、优选从所述微反应器取出步骤(d)中获得的所述反应混合物，得到所述环系统中含两个氮原子的氟化或非氟化的5元或6元杂环化合物；以及
(f)任选地进一步纯化和/或分离在步骤(e)中获得的环系统中含两个氮原子的氟化或非氟化的5元或6元杂环化合物，得到纯化的和/或分离的环系统中含两个氮原子的氟化或非氟化的5元或6元杂环化合物。


3.根据权利要求1所述的式(I)的胺化合物和/或其一水合物的用途，或根据权利要求1所述的用来制造在所述环系统中含两个氮原子的氟化或非氟化的5元或6元杂环化合物的方法，
其中所述胺化合物是式(Ia)R4-NH-NH2的肼化合物和/或其一水合物，其中R4表示H或支链或非支链C1-C4烷基，优选肼或甲基肼，或
其中所述胺化合物是式(Ib)R4-NH-C(＝NH)-OR5的氨基亚氨酸烷基酯化合物，其中R4表示H或支链或非支链C1-C4烷基并且R5表示支链或非支链C1-C4烷基，优选式H2N-C(＝NH)-OCH3[也是H2N-C(＝NH)-OMe]的氨基亚氨酸甲酯或式H2N-C(＝NH)-OCH2CH3[也是H2N-C(＝NH)-OEt]的氨基亚氨酸乙酯；
更优选地其中所述胺化合物是式(Ia)R4-NH-NH2的肼化合物和/或其一水合物，其中R4表示H或支链或非支链C1-C4烷基，优选肼或甲基肼，并且是不含水的。


4.根据权利要求1所述的用来制造化合物的方法，其中所述化合物是环系统中含两个氮原子的氟化或非氟化的5元杂环化合物(吡唑化合物)，并且其为式(1)的氟化或非氟化的吡唑化合物



其中
R1表示烷基、卤代烷基、全氟烷基；
R2表示H、CO2-烷基、CO2-卤代烷基、CO2H、Cl、F、COCl；
R3表示H、卤素、烷基、卤代烷基、羟基(-OH)，任选地其中所述羟基(-OH)经历酮-烯醇互变异构并且所述羟基(-OH)与其结合的碳原子且与相邻的碳原子一起构成烯醇型(C＝CH-OH)，所述烯醇型与酮型(CH-C＝O)平衡或烯醇型(C＝CH-OH)部分或完全转化至酮型(CH-C＝O)；
R4表示H、烷基；
并且其中在R1至R3中的每一个中，术语“烷基”独立地表示C1-C4-烷基残基，并且术语“卤代”独立地表示选自由F、Cl、Br和J组成的组的卤素原子，优选F或Cl，更优选F；
其中所述方法包括以下步骤：
(a)提供式(I)R4-NH-X的胺化合物和/或其一水合物，其中
R4表示H或支链或非支链C1-C4烷基，并且
X表示NH2基团；
(b)提供式(1)的氟化或非氟化的吡唑化合物的含羰基的三环碳原子前体化合物；
(c)将步骤(a)的所述胺化合物和步骤(b)的所述前体化合物分别或作为混合物进料至至少一个上部横向尺寸为约≤5mm的连续流反应器中，优选至少一个微反应器中，并且在所述连续流反应器或优选所述微反应器中，
(d)使步骤(a)的所述胺化合物与步骤(b)的所述前体化合物在环化作用下反应，获得包含式(1)的氟化或非氟化的吡唑化合物的反应混合物；以及
(e)从所述连续流反应器、优选从所述微反应器取出步骤(d)中获得的所述反应混合物，得到式(1)的氟化或非氟化的吡唑化合物；以及
(f)任选地进一步纯化和/或分离步骤(e)中获得的式(1)的氟化或非氟化的吡唑化合物，得到纯化的和/或分离的式(1)的氟化或非氟化的吡唑化合物。


5.根据权利要求1所述的用来制造化合物的方法，其中所述化合物是在环系统中含两个氮原子的氟化或非氟化的6元杂环化合物(嘧啶酮化合物)，并且其是式(2)的氟化或非氟化的嘧啶酮化合物



其中R5表示支链或非支链C1-C4烷基，优选甲基或乙基，更优选甲基，
其中R6表示H、支链或非支链C1-C4烷基，优选H、甲基或乙基，更优选H或甲基，最优选H，
其中R...

【专利技术属性】
技术研发人员：崔桅龙，杜宏军，吴文挺，
申请(专利权)人：福建永晶科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：福建;35