1,3-二氧代异吲哚啉苯甲酰胺类化合物及其用途制造技术

本发明专利技术属于糖尿病治疗药物技术领域，具体涉及N‑(2‑氨基苯基)‑3‑(1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)苯甲酰胺类化合物、制备方法及其在制备治疗糖尿病药物中的应用。所述化合物如式(1)所示，其中R选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基，X选自氢或氟。本发明专利技术的N‑(2‑氨基苯基)‑3‑(1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)苯甲酰胺类化合物具有显著的保护胰岛β细胞的作用，可用于制备新型的糖尿病治疗药物。

1,3-dioxyiindoline benzamide and its application

The invention belongs to the technical field of diabetes medicine, in particular to n \u2011 (2 \u2011 aminophenyl) - 3 \u2011 (1,3 \u2011 dioxyiindoline \u2011 2 \u2011 YL) benzamide compounds, preparation methods and application in the preparation of diabetes medicine. The compound is shown in formula (1), wherein R is selected from hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, SEC butyl, isobutyl, tert butyl, and X is selected from hydrogen or fluorine. The n \u2011 (2 \u2011 aminophenyl) \u2011 3 \u2011 (1,3 \u2011 dioxyiindoline \u2011 2 \u2011 YL) benzamide compounds of the invention have significant protective effects on islet \u03b2 cells, and can be used for preparing new diabetes treatment drugs.

【技术实现步骤摘要】
1,3-二氧代异吲哚啉苯甲酰胺类化合物及其用途
本专利技术属于糖尿病治疗药物
，具体涉及N-(2-氨基苯基)-3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)苯甲酰胺类化合物、制备方法及其在制备治疗糖尿病药物中的应用。
技术介绍
糖尿病是当前严重威胁人类健康的重大疾病之一，正在临床应用的抗糖尿病药物多数以改善症状为主，无法彻底治愈该疾病。因此，亟需研发新一代的抗糖尿病药物。由于糖尿病主要是以胰岛β细胞数量减少和功能障碍为特征，因此靶向胰岛β细胞作为一种新颖的策略近年来受到广泛关注。该类研究对于新作用机制的抗糖尿病新药的研发具有极为重要的临床意义和应用前景。在以胰岛β细胞为靶的多种策略中，抑制组蛋白去乙酰化酶3(HDAC3)进而保护胰岛β细胞是一种具有前景的方向。值得一提的是，HDAC3抑制剂BRD3308已经在动物模型上表现出治疗糖尿病的良好效果。尽管如此，BRD3308作为唯一的HDAC3抑制剂类胰岛β细胞保护剂处于药物研究阶段，因而该化合物仍有可能存在成药性方面的不足而无法进入药物开发阶段。为此，有必要研究新结构的HDAC3抑制剂类胰岛β细胞保护剂。本专利涉及的N-(2-氨基苯基)-3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)苯甲酰胺类化合物具有抑制HDAC3的活性，且对棕榈酸诱导的小鼠胰岛NIT-1细胞凋亡具有拮抗作用，有进一步研究的价值。截至目前，国内外均未报道过本专利涉及的化合物的保护胰岛β细胞的功能，因此该系列化合物属于新结构类型的药物苗头/先导结构。对该结构类型深入研究将有望发现治疗效果更为显著的新型糖尿病治疗药物。
技术实现思路
本专利技术的目的是为了克服国内外市场上尚无HDAC3抑制剂类胰岛β细胞保护剂作为糖尿病治疗药物的不足，提供一类抑制HDAC3的N-(2-氨基苯基)-3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)苯甲酰胺类化合物、制备方法及其其在制备治疗糖尿病药物中的应用。本专利技术提供如下技术方案：本专利技术第一方面提供了一种N-(2-氨基苯基)-3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)苯甲酰胺类化合物及其药学上可接受的盐，它是如式(1)所示的化合物：其中：R选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基；X选自氢、氟。作为优选，本专利技术提供的N-(2-氨基苯基)-3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)苯甲酰胺类化合物及其药学上可接受的盐为：HBS-36：N-(2-氨基苯基)-3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4-甲基苯甲酰胺；HBS-58：N-(2-氨基苯基)-3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4-乙基苯甲酰胺；HBS-53：N-(2-氨基-4-氟苯基)-3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-苯甲酰胺；HBS-55：N-(2-氨基苯基)-3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4-氟苯甲酰胺。本专利技术的第二方面提供了N-(2-氨基苯基)-3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)苯甲酰胺类化合物的制备方法，它包括如下步骤：A:其中，X选自氢，R选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基；i.中间体IMT1的制备：1)将邻苯二甲酸酐和取代3-氨基苯甲酸溶于一定体积的乙酸中，150℃微波反应30分钟，反应液中加少许水，析出沉淀，过滤并干燥，得中间体IMT1；或者2)将邻苯二甲酸和取代3-氨基苯甲酸溶于一定体积的乙腈中，150℃微波反应30分钟，反应液中加少许乙腈，析出沉淀，过滤并干燥，得中间体IMT1；ii.目标化合物的制备方法：将中间体IMT1与邻苯二甲酰丁辛酯溶于N,N-二甲基甲酰胺，在氮气保护下缓慢滴加三乙胺，室温搅拌15分钟，滴加邻苯二胺的N,N-二甲基甲酰胺溶液反应，薄层色谱法监测反应结束后，将反应液倒入乙酸乙酯中，并加入蒸馏水，静置分层。有机层经饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸镁干燥后过滤，滤液减压浓缩，残余物经60-100目拌样，硅胶柱层析纯化，得到目标化合物；或者B:其中，X选自氟，R选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基；i.中间体IMT1的制备方法同步骤A；ii.中间体IMT2的制备：①5-氟-2-硝基苯胺的二氯甲烷溶液、二碳酸二叔丁酯及4-二甲氨基吡啶室温下搅拌反应12小时后，将反应液倒入二氯甲烷中，加入蒸馏水，静置分层，分出二氯甲烷层，二氯甲烷层经饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥并过滤后，滤液减压浓缩得产物；加入二氯甲烷溶解产物，与三氟乙酸反应，薄层色谱法监测反应结束后，反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液，室温搅拌15分钟，加入蒸馏水，有机层经饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩，进一步使用正己烷重结晶，得5-氟-2-硝基苯基氨基甲酸叔丁酯纯品；②将5-氟-2-硝基苯基氨基甲酸叔丁酯溶于四氢呋喃，加入钯碳催化剂后加热回流，加入甲酸铵水溶液反应，薄层色谱法监测反应完全后，过滤，减压蒸去四氢呋喃，水相经二氯甲烷萃取，有机层经饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥后过滤、滤液减压浓缩，得中间体2-氨基-5-氟苯基氨基甲酸叔丁酯纯品IMT2；iii.目标化合物的制备方法：将中间体IMT1与邻苯二甲酰丁辛酯溶于N,N-二甲基甲酰胺，在氮气保护下缓慢滴加三乙胺，室温搅拌15分钟，滴加IMT2的N,N-二甲基甲酰胺溶液反应，薄层色谱法监测反应结束后，将反应液倒入乙酸乙酯中，加入蒸馏水，静置分层，有机层经饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸镁干燥后过滤，滤液减压浓缩；将所得固体溶于二氧六环溶液中，并滴加4mol/L的盐酸/二氧六环溶液，反应3小时后，将反应液倒入至乙酸乙酯中，加入蒸馏水，静置分层；有机层经饱和氯化钠洗涤、无水硫酸镁干燥后过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化，得到目标化合物；AcOH为乙酸，MeCN为乙腈，Microwave为微波，BOP为邻苯二甲酰丁辛酯，DMF为N,N-二甲基甲酰胺，NEt3为三乙胺，DMAP为4-二甲氨基吡啶，(BOC)2O为二碳酸二叔丁酯，TFA为三氟乙酸，HCOONH4为甲酸铵，Pd/C为钯碳催化剂，HCl/Dioxane为盐酸/二氧六环溶液。本专利技术第三方面提供了N-(2-氨基苯基)-3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)苯甲酰胺类化合物及其药学上可接受的盐在制备治疗糖尿病药物中的应用。作为优选，治疗糖尿病药物是通过保护胰岛β细胞产生治疗效果的。作为优选，保护胰岛β细胞为通过抑制组蛋白去乙酰化酶3而产生的治疗效果。优选的，治疗效果包括对棕榈酸诱导的小鼠胰岛NIT-1细胞凋亡的拮抗作用。本专利技术通过体外细胞实验证实，若干N-(2-氨基苯基)-3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)苯甲酰胺类化合物可拮抗棕榈酸诱导的小鼠胰岛NIT-1细胞凋亡，显著提高胰岛β细胞活力。本专利技术第四方面提供了一种药物组合物，其特征本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.如式(1)所示的N-(2-氨基苯基)-3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)苯甲酰胺类化合物及其药学上可接受的盐，/n

【技术特征摘要】
1.如式(1)所示的N-(2-氨基苯基)-3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)苯甲酰胺类化合物及其药学上可接受的盐，



其中：
R选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基；
X选自氢、氟。


2.根据权利要求1所述的N-(2-氨基苯基)-3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)苯甲酰胺类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物选自如下群组：
HBS-36：N-(2-氨基苯基)-3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4-甲基苯甲酰胺；
HBS-58：N-(2-氨基苯基)-3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4-乙基苯甲酰胺；
HBS-53：N-(2-氨基-4-氟苯基)-3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-苯甲酰胺；
HBS-55：N-(2-氨基苯基)-3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-4-氟苯甲酰胺。


3.权利要求1所述的N-(2-氨基苯基)-3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)苯甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，选自如下步骤：
A:



其中，X选自氢，R的选择范围等同权利要求1；
(1)中间体IMT1的制备：1)将邻苯二甲酸酐和取代3-氨基苯甲酸溶于一定体积的乙酸中，150℃微波反应30分钟，反应液中加少许水，析出沉淀，过滤并干燥，得中间体IMT1；或者2)将邻苯二甲酸和取代3-氨基苯甲酸溶于一定体积的乙腈中，150℃微波反应30分钟，反应液中加少许乙腈，析出沉淀，过滤并干燥，得中间体IMT1；
(2)目标化合物的制备方法：将中间体IMT1与邻苯二甲酰丁辛酯溶于N,N-二甲基甲酰胺，在氮气保护下缓慢滴加三乙胺，室温搅拌15分钟，滴加邻苯二胺的N,N-二甲基甲酰胺溶液反应，薄层色谱法监测反应结束后，将反应液倒入乙酸乙酯中，并加入蒸馏水，静置分层；有机层经饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸镁干燥后过滤，滤液减压浓缩，残余物经60-100目拌样，硅胶柱层析纯化，得到目标化合物；
或者B:



其中，X选自氟，R的选择范围等同权利要求1；
(1)中间体IMT1的制备方法同步骤A；
(2)中间体IMT2的制备：
①5-氟-2-硝基苯胺的二氯甲烷溶液、二碳酸二叔丁酯及4-二甲氨基吡啶室温下搅拌反应12小时后，将反应液倒入二氯甲烷中，加入蒸馏水，静置分层，分出二氯甲烷层；二氯甲烷层经饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥并过滤后，滤液减压浓缩得产物；加入二氯甲烷溶解产物，与三氟乙酸反应，薄层色...

【专利技术属性】
技术研发人员：申竹芳，吴松，夏杰，环奕，白国良，胡华彬，薛文杰，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：北京;11