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全羟基取代的四联苯芳烃、其水溶性磺化物及制备方法技术

技术编号:22559606 阅读:18 留言:0更新日期:2019-11-16 09:11
本发明专利技术涉及一种全羟基取代的四联苯芳烃、其水溶性磺化物及制备方法。该化合物的结构式为:

All hydroxy substituted tetrabenzenes, their water soluble sulfonates and their preparation methods

The invention relates to an all hydroxy substituted tetraphenylaromatic hydrocarbon, a water-soluble sulfonate thereof and a preparation method thereof. The structural formula of the compound is:

【技术实现步骤摘要】
全羟基取代的四联苯芳烃、其水溶性磺化物及制备方法
本专利技术涉及生物医药领域,具体涉及一种全羟基取代的四联苯芳烃、其水溶性磺化物及制备方法,以及该大环化合物在稳定多肽类药物方面的应用。
技术介绍
醋酸亮丙瑞林(LeuprorelinAcetate,LA),为松软的固体,分子式:C61H88N16O14,分子量:1269.46,结构式如下:LA是人工合成两端封闭的水溶性九肽,它是促性腺激素(GnRH)的类似物,其氨基酸序列为5-氧代-L-脯氨酰-L-组氨酰-L-色氨酰-L-丝氨酰-L-酪氨酰-D-亮氨酰-L-亮氨酰-L-精氨酰-N-乙基-L-脯氨酰胺单醋酸。LA能促使垂体前叶释放黄体生成素(LHRH)和卵泡刺激素(FSH),调节性腺激素分泌,提高睾丸酮和二氢睾丸酮的血清浓度,从而达到治疗生殖系统疾病的效果,现在临床上用于治疗前列腺癌、子宫肌瘤、卵巢囊肿、乳癌及小儿隐睾症等。LA为水溶性的肽类药物,不易透过生物膜,在胃肠道中不稳定,易被消化酶降解,口服给药生物利用度极低。其在体液内不稳定,半衰期只有16h。提高LA的生物利用度和体内的稳定性,可以极大程度地减少其药用成本,惠及广大患者。利用超分子大环主体在水溶液中识别药物分子,可以有效地增加难溶药物的溶解性、提高药物的稳定性、降低药物的毒副作用等,在生物医药领域具有重要意义。合成新型大环分子推动着超分子领域蓬勃发展,是超分子化学理论研究与实际应用的重要工具。以冠醚、环糊精、葫芦脲、杯芳烃、柱芳烃为代表的大环化合物,因其结构新颖、功能独特,赢得了众多科研工作者的青睐。近年来,报道了两种新型的联苯[n]芳烃(biphen[n]arene)大环主体化合物,即4,4’-联苯[n]芳烃和2,2’-联苯[n]芳烃,它们是由4,4’-联苯二酚(醚)或2,2’-联苯二酚(醚)通过亚甲基桥连而成。在此基础上,增加单体的苯环数,得到了具有更大空腔尺寸的2,2’-三联苯[n]芳烃和2,2’-四联苯[n]芳烃超大环化合物。
技术实现思路
本专利技术的目的之一是提供一种全羟基取代的四联苯芳烃。本专利技术的目的之二是提供一种该全羟基取代的四联苯芳烃的水溶性磺化物。本专利技术的目的之三是提供该水溶性磺化物的制备方法。以下定义适用于整个说明书和权利要求书:OH-QP[n]=2,2'-全羟基取代的四联苯[n]芳烃SQP[n]=水溶性磺化2,2'-四联苯[n]芳烃为达到上述目的,本专利技术采用以下反应步骤:根据上述反应步骤,本专利技术采用如下技术方案:一种全羟基取代四联苯[n]芳烃,其特征在于该化合物的结构式为:其中,n=3~6。一种水溶性磺化物,为上述的全羟基取代四联苯[n]芳烃的磺化物,其特征在于该化合物的结构式为:其中,n=3~6m=3或4。一种制备上述的磺化物的方法,其特征在于该方法的具体步骤为:a.在惰性气氛下,将甲氧基四联苯[n]芳烃溶于无水二氯甲烷中,搅拌片刻后加入三溴化硼,常温下搅拌反应一夜;停止反应后将反应液缓慢滴入冰水混合物中,并不断搅拌冰水混合物,逐渐析出大量沉淀,抽滤并将滤饼用水洗两次,即得到全羟基取代四联苯[n]芳烃OH-QP[n],其结构式为:所述的甲氧基四联苯[n]芳烃的结构式为:所述的甲氧基四联苯[n]芳烃与三溴化硼的摩尔比为1:3n-1:6n;b.将步骤a所得产物全羟基取代四联苯[n]芳烃溶于丙酮中,加入K2CO3搅拌回流1h-2h,之后加入丙磺酸内酯或丁磺酸内酯,继续搅拌回流反应3天,停止反应后将反应液冷却至室温,抽滤得到滤饼,用丙酮洗涤滤饼两次,得到的固体溶于水中用透析袋进行透析提纯,水溶液旋干,即得到四联苯[n]芳烃的磺化物,所述的全羟基取代四联苯芳烃:丙磺酸内酯或丁磺酸内酯:K2CO3=1:5n:5n-1:10n:10n一种上述的水溶性磺化物作为抗肿瘤多肽药LA包容物的应用。本专利技术是将甲氧基的四联苯[n]芳烃通过过量的三溴化硼催化得到OH-QP[n],OH-QP[n]的合成方法简单,反应条件温和且产率较高,得到的产物也易于修饰。我们将得到的OH-QP[n]磺酸化,合成出水溶性磺化四联苯[n]芳烃。同时研究了水溶性磺化四联苯[n]芳烃(m=3)与抗肿瘤多肽药LA的络合作用。本专利技术涉及医药
,确切的说是一种新型水溶性磺化四联苯[n]芳烃(m=3)与LA药物包合物及包合物的制备方法。我们首次合成了全羟基取代的四联苯[n]芳烃以及水溶性磺化四联苯[n]芳烃,并涉及水溶性磺化四联苯[n]芳烃与LA包合物的制备方法。通过紫外光谱与荧光滴定研究了该水溶性四联苯[n]芳烃(m=3)与抗肿瘤药物LA之间的络合作用。实验结果表明它们之间的键合作用非常强,这种强络合可以在超分子化学领域上有广泛应用。这些新型的超分子大环具有纳米尺寸的空腔,可以用来包裹多肽,提高多肽的稳定性以及多肽药物的生物利用度。为超分子化学输入新鲜血液,并可能给多肽药物化学研究带来新的突破。本专利技术涉及一类新型水溶性大环芳烃的合成,以2,2’-甲氧基四联苯[n]芳烃为原料,经过衍生化得到磺化四联苯[n]芳烃。四联苯[n]芳烃具有纳米级别的空腔,其水溶性衍生物有望识别与之匹配的多肽和蛋白质等。本专利技术还制备了磺化四联苯[n]芳烃与多肽药物LA的包合物,有望提高LA的稳定性及其生物利用度。该项专利具有良好的生物医药应用前景,对超分子化学领域的发展有着重要意义。附图说明图1为全羟基取代四联苯[3]芳烃的1HNMR谱图;图2为全羟基取代四联苯[3]芳烃的13CNMR谱图;图3为全羟基取代四联苯[4]芳烃的1HNMR谱图;图4为全羟基取代四联苯[4]芳烃的13CNMR谱图;图5为全羟基取代四联苯[5]芳烃的1HNMR谱图;图6为全羟基取代四联苯[5]芳烃的13CNMR谱图;图7为全羟基取代四联苯[6]芳烃的1HNMR谱图;图8为全羟基取代四联苯[6]芳烃的13CNMR谱图;图9为水溶性磺化四联苯[3]芳烃(m=3)的1HNMR谱图;图10为水溶性磺化四联苯[3]芳烃(m=3)的13CNMR谱图;图11为水溶性磺化四联苯[4]芳烃(m=3)的1HNMR谱图;图12为水溶性磺化四联苯[4]芳烃(m=3)的13CNMR谱图;图13为水溶性磺化四联苯[5]芳烃(m=3)的1HNMR谱图;图14为水溶性磺化四联苯[5]芳烃(m=3)的13CNMR谱图;图15为水溶性磺化四联苯[6]芳烃(m=3)的1HNMR谱图;图16为水溶性磺化四联苯[6]芳烃(m=3)的13CNMR谱图;图17为水溶性磺化四联苯[3]芳烃(m=3)与LA的Job’s曲线;图18为水溶性磺化四联苯[4]芳烃(m=3)与LA的Job’s曲线;图19为水溶性磺化四联苯[5]芳烃(m=3)与LA的Jo本文档来自技高网
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【技术保护点】
1.一种全羟基取代四联苯[n]芳烃,其特征在于该化合物的结构式为:/n

【技术特征摘要】
1.一种全羟基取代四联苯[n]芳烃,其特征在于该化合物的结构式为:



其中,n=3~6。


2.一种水溶性磺化物,为根据权利要求1所述的全羟基取代四联苯[n]芳烃的磺化物,其特征在于该化合物的结构式为:



其中,n=3~6m=3或4。


3.一种制备根据权利要求2所述的磺化物的方法,其特征在于该方法的具体步骤为:
a.在惰性气氛下,将甲氧基四联苯[n]芳烃溶于无水二氯甲烷中,搅拌片刻后加入三溴化硼,常温下搅拌反应一夜;停止反应后将反应液缓慢滴入冰水混合物中,并不断搅拌冰水混合物,逐渐析出大量沉淀,抽滤并将滤饼用水洗两次,即得到全羟基取代四联苯[n]芳烃OH-Q...

【专利技术属性】
技术研发人员:李春举倪汉志孟庆斌
申请(专利权)人:上海大学
类型:发明
国别省市:上海;31

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