一种具有表面凹坑的可降解高分子微球及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种具有表面凹坑的可降解高分子微球及其制备方法与应用，所述制备方法包括以下步骤：S1、将可降解溶于有机溶剂制得可降解高分子溶液；S2、将可降解高分子溶液加入含表面活性剂的水溶液中，搅拌(15～45)min后，加入气体发泡剂；S3、继续搅拌(315～705)min后，经水洗后干燥即得所述具有表面凹坑的可降解高分子微球。本发明专利技术方案制备的微球不仅具有良好的生物相容性及可降解性，还具有适合细胞黏附的表面凹坑，在组织缺损修复和重建领域具有良好的应用前景。

A kind of degradable polymer microsphere with surface pit and its preparation method and Application

The invention discloses a degradable polymer microsphere with a surface pit and a preparation method and application thereof. The preparation method comprises the following steps: S1. Preparing a degradable polymer solution by dissolving the degradable polymer in an organic solvent; S2. Adding the degradable polymer solution into an aqueous solution containing a surfactant, stirring for (15-45) min, adding a gas foaming agent; S3. Continuing stirring (315 After about 705) min, the degradable polymer microspheres with surface pits are obtained by washing and drying. The microspheres prepared by the invention not only have good biocompatibility and degradability, but also have surface pits suitable for cell adhesion, and have good application prospects in the field of tissue defect repair and reconstruction.

【技术实现步骤摘要】
一种具有表面凹坑的可降解高分子微球及其制备方法与应用
本专利技术涉及医药
，具体涉及一种具有表面凹坑的可降解高分子微球及其制备方法与应用。
技术介绍
高分子微球通常指直径在纳米至微米尺度，形状为球形的高分子聚集体。高分子微球以其可设计性和多功能性吸引了越来越多科学工作者的兴趣。其中，球形又分为实心球和空心球。可降解生物微球在医学领域有着十分重要的应用，有的可以作为骨填充料，有的可以作为药物载体，应用前景巨大。相关研究表面，与普通微球相比，具有特定形貌的微球具有更大的表面积，而对于组织的修复，除了必须对组织、细胞无毒，还需要具有适当的表面结构可供细胞的黏附、长入；进一步地，具有诱导组织生长、修复的功能则更佳。体内细胞处于一个由微米、纳米结构组成的细胞外基质环境，细胞外基质能够影响和调节细胞的多项功能活动。对于体外基底上的细胞，影响细胞活性的一个重要因素是材料的表面形貌，基底表面形貌主要包括材料粗糙度以及纹理结构，目前表面形貌多指特征形貌。关于材料粗糙度对细胞的影响结果还存在争论，但其对细胞增殖、分化的确有显著影响。目前，多数研究认为粗糙度增加利于细胞分化和基质合成，同时，伴随着细胞增殖活力的减弱。目前，许多研究涉及基底表面各种特征形貌对细胞行为的影响。通常来说，细胞会沿着凹槽方向伸长、排列，这是著名的接触引导现象。对于微米级形貌，其不仅影响细胞的取向、迁移等行为，甚至能影响细胞的基因表达和信号通路。虽然目前关于基底表面形貌与细胞相互作用关系的研究十分丰富，但是所采用的基底较为单一，绝大多数为片材、膜材。受加工水平限制，在三维基底表面(如球形或不规则多孔结构体)还难以生成可控、规则的纹理特征。由于三维基底更能满足实际组织修复需要，因此，有必要探索三维基底形貌与细胞的相互作用。制备方法对于微球的形貌影响巨大，目前生物降解高分子的制备方法较多，比如界面聚合法、离子凝胶化法、溶剂挥发法和喷雾干燥法等，不同的制备方法得到的微球形貌差异较大，因此，微球性能差异也较大。目前，应用于微球的材料主要分为无机材料、天然高分子材料及合成的高分子材料。按降解性能又可分为可降解类材料及非可降解类材料。其中，人工合成的可降解高分子材料可以通过改变其原材料化学组成、材料结构及表面性质等，来设计其生物应答特性。聚酯类是目前研究最多、应用最广泛的可生物降解的合成高分子材料，如聚乳酸、聚乙醇酸、聚ε-己内酯、聚β-羟基丁酸、聚β-羟基戊酸及其共聚物。中国专利申请文件CN109897202A公开了大粒径琼脂糖微球及其制备方法；中国专利申请文件CN109821513A公开了一种靶向过滤癌细胞的细胞印迹聚合物微球及其制备方法；中国专利申请文件CN109837774A公开了一种多孔纤维素微球改性的染色的棉混纺织物的一步染色方法。但上述现有技术制得的微球普遍存在以下问题：1)多组分，应用时性能演变难以被预测；2)制备得到多孔微球而非表面凹坑微球，微球内部结构的改变对其降解速率造成难以预测的影响；3)制备工艺复杂、难以产业化的问题。
技术实现思路
本专利技术所要解决的第一个技术问题是：提供一种易于实现工业化且能够制得表面具有凹坑的可降解高分子微球。本专利技术所要解决的第二个技术问题是：提供一种通过上述方法制得的可降解高分子微球。本专利技术所要解决的第三个技术问题是：提供一种上述可降解高分子微球应用。为了解决上述第一个技术问题，本专利技术采用的技术方案为：一种具有表面凹坑的可降解高分子微球的制备方法，包括以下步骤：S1、将可降解溶于有机溶剂制得可降解高分子溶液；S2、将可降解高分子溶液加入含表面活性剂的水溶液中，搅拌(15～45)min后，加入气体发泡剂；S3、继续搅拌(315～705)min后，经水洗后干燥即得所述具有表面凹坑的可降解高分子微球。进一步地，所述气体发泡剂为低温气体发泡剂，所述低温是指低于45℃；优选地，所述低温气体发泡剂包括碳酸氢铵或氟利昂中的至少一种。进一步地，可降解高分子包括聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚己内酯、聚3-羟基烷酸酯、聚(3-羟基丁酸酯)、聚3-羟基丁酸酯-co-3-羟基戊酸酯、聚三亚甲基碳酸酯或聚丁二酸丁二酯中的至少一种。优选地，所述有机溶剂包括乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷或四氢呋喃中的至少一种。进一步地，可降解高分子与有机溶剂的质量体积比为((0.05～0.5):1)g/ml。进一步地，所述表面活性剂包括明胶、甲基纤维素或聚乙烯醇中的至少一种。进一步地，所述含表面活性剂的水溶液中表面活性剂的质量浓度为(0.5～1.5)％。进一步地，所述可降解高分子溶液与含表面活性剂的水溶液的体积比为1:(40～100)。进一步地，所述发泡剂与所述含表面活性剂的水溶液的质量体积比为((2～20):1)mg/ml。进一步地，搅拌速度为(200～1000)rpm。进一步地，搅拌过程中反应体系的温度为(10～45)℃。进一步地，所述步骤S3中的干燥方式包括室温风干干燥、热干燥或冷冻干燥中的至少一种；优选地，干燥时间为24～48h。本专利技术的有益效果在于：本专利技术采用一种较为简单的方法在可降解高分子微球的表面制造凹坑，在不引入新组分的同时，保持了材料的可降解性及生物相容性，并使其生物应答特性等多种性能均得到提升；本专利技术方案基于气体发泡原理，在高分子微球固化成型过程中在外水相中加入气体发泡剂，通过气体发泡剂来制造微球的表面凹坑，发泡剂在机械搅拌下分解为气体，微球固化成型后不残留其他组分；本专利技术的制备方法工艺简单，反应条件温和，原料均产业化程度高、来源易得，生产制造成本低廉，易于实现产业化；该方法通过控制制备过程中的剪切力、温度及时间等参数，即可实现微球表面凹坑的形状及数量的灵活控制，具有良好的应用前景。为了解决上述第二个技术问题，本专利技术采用的技术方案为：一种通过上述方法制得的具有表面凹坑的可降解高分子微球。为了解决上述第三个技术问题，本专利技术采用的技术方案为：上述具有表面凹坑的可降解高分子微球在制备组织修复或填充材料中的应用。本专利技术的有益效果在于：本专利技术将发泡剂添加到外水相中，通过制备过程中外水相分解产生的气体，而使微球的表面出现坑洞，可制得表面层多孔而内核实心的多孔微球。本专利技术方案制备的微球不仅具有良好的生物相容性及可降解性，还具有适合细胞黏附的表面凹坑，在组织缺损修复和重建领域具有良好的应用前景。附图说明图1为本专利技术实施例1～7及对比例1制得的微球在体外成骨诱导时碱性磷酸酶活性对比图。具体实施方式为详细说明本专利技术的
技术实现思路
、所实现目的及效果，以下结合实施方式并配合附图予以说明。本专利技术实施例1为：一种具有表面凹坑的可降解高分子微球的制备方法，包括以下步骤：称取3.0g聚3-羟基丁酸酯-co-3-羟基戊酸酯溶于10ml易挥发性有机溶剂(三氯甲烷)；将聚3-羟基丁酸酯-co-3-羟基戊酸酯溶液加入700ml含1.5％明胶的水溶液中，45℃下以6本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有表面凹坑的可降解高分子微球的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：/nS1、将可降解溶于有机溶剂制得可降解高分子溶液；/nS2、将可降解高分子溶液加入含表面活性剂的水溶液中，搅拌(15～45)min后，加入气体发泡剂；/nS3、继续搅拌(315～705)min后，经水洗后干燥即得所述具有表面凹坑的可降解高分子微球。/n

【技术特征摘要】
1.一种具有表面凹坑的可降解高分子微球的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
S1、将可降解溶于有机溶剂制得可降解高分子溶液；
S2、将可降解高分子溶液加入含表面活性剂的水溶液中，搅拌(15～45)min后，加入气体发泡剂；
S3、继续搅拌(315～705)min后，经水洗后干燥即得所述具有表面凹坑的可降解高分子微球。


2.根据权利要求1所述的具有表面凹坑的可降解高分子微球的制备方法，其特征在于：所述气体发泡剂为低温气体发泡剂，所述低温是指低于45℃；优选地，所述低温气体发泡剂包括碳酸氢铵或氟利昂中的至少一种。


3.根据权利要求1所述的具有表面凹坑的可降解高分子微球的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂包括乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷或四氢呋喃中的至少一种。


4.根据权利要求1所述的具有表面凹坑的可降解高分子微球的制备方法，其特征在于：可降解高分子与有机溶剂的质量体积比为((0.05～0.5):1)g/ml。


5.根据权利要求1所述的具有表...

【专利技术属性】
技术研发人员：许为康，陈龙胜，邹丽丽，伊翔，
申请(专利权)人：广东省医疗器械研究所，
类型：发明
国别省市：广东;44