一种可注射含单宁酸的温敏复合抗菌水凝胶材料及其制备和应用制造技术

本发明专利技术提供一种可注射含单宁酸的温敏复合抗菌水凝胶材料及其制备和应用。该材料具有温度和pH敏感性，可原位注射可喷射，可用作抗菌敷料。首先将温敏性含多羟基的聚合物如甲壳素衍生物低温下溶于水，在液体状态下加入单宁酸溶液和金属离子溶液混合均匀，将其注射或者喷射到伤口表面可在体温下快速形成凝胶，其中单宁酸既作为交联剂，又和金属离子发生螯合作用作为缓慢释放的抗菌剂。该抗菌水凝胶敷料的主要特征是制备简单；低温流动性好，体温下快速成胶，可缓慢释放抗菌剂，抗菌范围广且抗菌时间长；具有良好的生物相容性和生物降解性，避免更换敷料时引发的二次伤害；有利于创面愈合，有效促进皮肤再生，减少疤痕形成，还具有抗炎抗氧化作用。

An injectable tannic acid thermosensitive composite antibacterial hydrogel material and its preparation and Application

The invention provides a temperature sensitive composite antibacterial gel material containing tannic acid and its preparation and application. The material is sensitive to temperature and pH, can be injected in situ and sprayed, and can be used as antibacterial dressing. First, the thermosensitive polyhydroxy polymers, such as chitin derivatives, are dissolved in water at low temperature and mixed into tannic acid solution and metal ion solution uniformly in liquid state. Injecting or injecting them onto the wound surface can rapidly form gelatin under the body temperature. Tannic acid is used as a crosslinking agent and chelating with metal ions as a slow release antibacterial agent. The main features of the antimicrobial gel dressing are simple preparation, low temperature fluidity, fast gelation under the body temperature, slow release of antibacterial agents, wide antibacterial range and long antibacterial time, good biocompatibility and biodegradability, avoiding two injuries caused by dressing changes, promoting wound healing, promoting skin regeneration, reducing scar formation, and anti-inflammatory. Antioxidant effect.

【技术实现步骤摘要】
一种可注射含单宁酸的温敏复合抗菌水凝胶材料及其制备和应用
本专利技术属于生物医用材料及其制备
，涉及一种可注射含单宁酸的温敏复合抗菌水凝胶材料及其制备和应用。
技术介绍
皮肤由角质层、表皮和真皮组成，是保护体内组织、防止病原体入侵、维持体液平衡的基本屏障。但切口、挫伤、割伤、烧伤等创伤会损害皮肤的功能，从而引发细菌感染，蛋白质和水分过度流失，内分泌和免疫系统失调等问题。纱布、绷带，药棉等传统医用敷料是由干燥的面料制成，可吸附初期渗出的组织，但其不能为伤口提供湿润的环境，容易粘附在伤口上，更换时很容易损伤新生成的组织。理想的伤口敷料应该阻隔外源污染物及微生物，为伤口提供潮湿的环境，能进行气体交换，不黏连伤口，无毒，不引起过敏反应，具有抗菌性，促进伤口愈合等。高分子水凝胶具有三维交联网状结构和亲水性，能吸收大量的水并且具有较强的保水能力。水凝胶对水和氧气有很好的透过性能，性质柔软，能保持一定的形状，与细胞外基质相似，有良好的生物相容性。水凝胶敷料可维持创面湿润环境，吸收组织渗出物，减轻患者疼痛。温敏性聚合物如甲壳素基温敏性水凝胶在低温时保持液体，可均匀地包载细胞/药物并填充不规则的创面部位，与伤口接触后温度上升迅速形成凝胶，能够为创面提供一个细菌阻挡层，营造一个适合组织生长的良好环境，促进组织生长。甲壳素及其衍生物具有非常良好的生物相容性、生物可降解性及多种生物活性，适合于皮肤组织的再生。甲壳素与羧基化试剂在氢氧化钠-尿素体系中反应，可制得具有pH敏感性和温敏性的羧基甲壳素[中国专利技术专利申请公开说明书CN201310641249.6],甲壳素与羟丙基化试剂在氢氧化钠-尿素体系中反应，可制得具有温敏性的羟丙基甲壳素[中国专利技术专利申请公开说明书CN201410170871.8],侯春林等报道了温敏性羟丁基壳聚糖[中国专利申请公开说明书CN200810033699.6]和温敏性羟戊基壳聚糖[中国专利申请公开说明书CN201210220246.0]的制备。微生物感染对器官移植、假体移植和组织工程构建的严重威胁。为了解决这一问题，一些研究人员将抗生素和纳米银等抗菌物质加载到支架中。然而，抗生素通常作用于细胞膜中的非常特异性的位点或作用于非常特异性的代谢途径，这样使细菌相对容易地通过自然选择、编码耐药性质粒的传递或者用其它方式，发展对抗抗生素的耐药性，因此现在细菌耐药性问题日益严重。纳米银颗粒可杀死与其接触的大多数细菌、真菌、霉菌、孢子等微生物，对顽固细菌、耐药细菌以及真菌引起的较深处的组织感染均有良好的杀菌作用，而且不会产生耐药性。但是近年来的研究显示纳米银颗粒具有很强的细胞毒性[汤京龙,王硕,刘丽,王春仁,熊玲,魏利娜,奚廷斐,纳米银颗粒的细胞毒性作用及机制初探,北京生物医学工程,2013,32,5,485-489],纳米银颗粒对泌尿系统、消化系统、呼吸系统、神经系统、生殖系统以及血液系统均发现有不同程度的副作用[倪方方,王博林,宋腾蛟,袁小凤,纳米银颗粒的毒性效应及作用机制研究进展,中国药理学通报,2016,32,5,593-598]，因而由纳米银颗粒接触引起的重金属累积长期生物安全性问题广受关注。因此，设计和合成具有抗菌活性的可注射水凝胶作为组织工程的支架材料备受期待。单宁酸是自然界中存在广泛的一种复杂的多元酚酸，单宁酸具有显著的抗菌特性，能够有效抑制金黄色葡萄球菌和大肠杆菌生物膜的形成，且能够使创面收缩并加速肉芽组织及胶原蛋白的形成[中国专利技术专利申请公开说明书CN201711348496]。单宁酸富含于多种树木的树皮与果实中，可用作食品抗氧化剂，是一种由美国食品和药物管理局(FDA)批准的可用于食品添加剂。虽然单宁酸本身毒性很小，但浓度过高也具有明显的毒性，本专利技术将单宁酸和金属离子引入可注射温敏性含多羟基的聚合物如甲壳素基温敏性水凝胶，得到既具有温敏性又具有pH敏感性的可注射抗菌水凝胶，期望单宁酸缓慢释放实现相对长期的抗菌抗炎抗氧化作用和低毒无毒。
技术实现思路
为了解决现有伤口敷料中存在的各种问题，本专利技术的目的是提供一种可注射含单宁酸的温敏复合抗菌水凝胶材料及其制备和应用。该敷料具有温度敏感性和pH敏感性，在低温时液体具有良好的流动性，可原位注射可喷射，能够填充不规则的伤口形状。在体温下快速成胶保持了单宁酸不易被冲走，可缓慢释放单宁酸抗菌剂，降低其毒性，该敷料具有长时间的抗菌性能且抗菌范围广，具有良好的生物相容性和生物可降解性，在生物医药材料领域具有广泛的应用。一种可注射含单宁酸的温敏复合抗菌水凝胶材料，所述抗菌水凝胶材料包括以下三部分：(1)可在生理条件下原位自发物理交联的温敏性含多羟基的聚合物溶液A基质，低温下是液体；(2)单宁酸水溶液；(3)金属离子溶液。这里温敏性含多羟基聚合物可以是温敏性淀粉改性聚合物，温敏性纤维素改性物，温敏性甲壳素改性物等；这里的低温是指体温37度以下。一种可注射含单宁酸的温敏复合抗菌水凝胶材料的制备方法(1)制备可在生理条件下原位自发物理交联的温敏性含多羟基的聚合物溶液A，在低温保存；(2)低温下向溶液A中加入单宁酸溶液，混合均匀得到混合溶液B；(3)低温下向混合溶液B中加入金属离子溶液，混合均匀后得到混合溶液C，加酸或碱调节pH，得到在低温下具有良好流动性的可注射复合抗菌水凝胶前体溶液，在生理条件下可原位形成复合抗菌水凝胶材料。优选地，所述溶液A温敏性含多羟基的聚合物溶液为温敏性改性甲壳素，具体为温敏性羟丁基壳聚糖、温敏性羟戊基壳聚糖、温敏性羧甲基甲壳素、温敏性羟乙基甲壳素、温敏性羟丙基甲壳素、温敏性羟丁基甲壳素中的任一种或者它们的混合物。其中温敏性羟丁基壳聚糖的乙酰度范围为0.01～0.4；温敏性羧甲基甲壳素、温敏性羟乙基甲壳素、温敏性羟丙基甲壳素、温敏性羟丁基甲壳素的乙酰度范围为0.7～0.92；这些温敏性聚合物的分子量范围为5kDa～1000kDa。优选地，加入金属离子的种类为铁离子，铜离子，锌离子中的任一种或者它们的混合物。优选地，混合溶液A中温敏性聚合物的质量浓度范围为0.5～20wt％。优选地，混合溶液C中单宁酸的质量浓度范围为0.01～0.4wt％；混合溶液C中金属离子的质量浓度范围为0.001～0.5wt％。优选地，步骤(3)中加酸或碱调节pH，加入酸或碱的摩尔浓度为0.01～6mol/L，最后混合溶液C的pH范围为4～10。优选地，步骤(1)(2)(3)中的配制温度范围为2～14℃，用涡旋仪将各组分快速混合均匀，形成具有良好流动性的可注射水凝胶前体溶液。步骤(3)所述生理条件为体温条件，产品不需要后处理直接原位使用。一种可注射含单宁酸的温敏复合抗菌水凝胶材料的应用，该复合抗菌水凝胶材料作为抗菌敷料用于创面愈合，并具有抗炎抗氧化作用。该材料具有温度敏感性和pH敏感性，可原位注射可喷射，可用作抗菌敷料。首先将温敏性含多羟基的聚合物如甲壳素衍生物在低温下溶于水，在液体状态下加入单宁酸溶液和金属离子溶液混合均匀，将本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种可注射含单宁酸的温敏复合抗菌水凝胶材料，其特征在于，所述复合抗菌水凝胶材料包括：/n(1)可在生理条件下原位自发物理交联的温敏性含多羟基的聚合物溶液A基质，低温下是液体；/n(2)单宁酸水溶液；/n(3)金属离子溶液。/n

【技术特征摘要】
1.一种可注射含单宁酸的温敏复合抗菌水凝胶材料，其特征在于，所述复合抗菌水凝胶材料包括：
(1)可在生理条件下原位自发物理交联的温敏性含多羟基的聚合物溶液A基质，低温下是液体；
(2)单宁酸水溶液；
(3)金属离子溶液。


2.一种可注射含单宁酸的温敏复合抗菌水凝胶材料的制备方法，其特征在于：
(1)制备可在生理条件下原位自发物理交联的温敏性含多羟基的聚合物溶液A，在低温保存；
(2)低温下向溶液A中加入单宁酸溶液，混合均匀得到混合溶液B；
(3)低温下向混合溶液B中加入金属离子溶液，混合均匀后得到混合溶液C，加酸或碱调节pH，得到在低温下具有良好流动性的可注射抗菌复合水凝胶前体溶液，在生理条件下可原位形成复合抗菌水凝胶材料。


3.根据权利要求1所述的一种可注射含单宁酸的温敏复合抗菌水凝胶材料或权利要求2所述一种可注射含单宁酸的温敏复合抗菌水凝胶材料的制备方法，其特征在于，所述溶液A中温敏性含多羟基的聚合物为温敏性改性甲壳素。


4.根据权利要求3所述的一种可注射含单宁酸的温敏复合抗菌水凝胶材料或一种可注射含单宁酸的温敏复合抗菌水凝胶材料的制备方法，其特征在于，所述温敏性改性甲壳素为温敏性羟丁基壳聚糖、温敏性羟戊基壳聚糖、温敏性羧甲基甲壳素、温敏性羟乙基甲壳素、温敏性羟丙基甲壳素、温敏性羟丁基甲壳素中的任一种或者它们的混合物。

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【专利技术属性】
技术研发人员：蒋序林，马梦思，钟亚兰，
申请(专利权)人：武汉大学，
类型：发明
国别省市：湖北;42