一种用于恶性肿瘤免疫治疗的联合药物制造技术

本发明专利技术公开一种用于恶性肿瘤免疫治疗的联合药物，联合药物包括含有白细胞介素2的制剂，以及含有肠道益生菌的制剂；药理研究证实，本发明专利技术的联合药物具有降低肿瘤负荷，控制肿瘤生长的作用，能促进肿瘤组织细胞毒性T细胞的浸润以及树突状细胞的成熟分化，改善肿瘤免疫微环境，很好地弥补了白细胞介素2单独作用于肿瘤免疫微环境的不足，可应用于多种恶性肿瘤的免疫治疗。

A combined drug for immunotherapy of malignant tumor

The invention discloses a combined drug for immunotherapy of malignant tumor, the combined drug includes a preparation containing interleukin 2 and a preparation containing intestinal probiotics; pharmacological research proves that the combined drug of the invention has the functions of reducing tumor load, controlling tumor growth, promoting the infiltration of cytotoxic T cells in tumor tissue and the mature differentiation of dendritic cells It can improve the immune microenvironment of tumor and make up for the deficiency of IL-2 acting on tumor immune microenvironment alone. It can be used in immunotherapy of many kinds of cancer.

【技术实现步骤摘要】
一种用于恶性肿瘤免疫治疗的联合药物
本专利技术属于医药领域，尤其涉及一种用于恶性肿瘤免疫治疗的联合药物。
技术介绍
恶性肿瘤已经逐渐成为人类健康的重大威胁之一。目前传统治疗方法主要包括手术切除、放疗、化疗、肿瘤靶向药物、过继免疫治疗、肿瘤疫苗等。而传统的肿瘤疗法已显示出“天花板效应”，随着肿瘤免疫学、细胞生物学和分子技术等研究不断深入，肿瘤免疫治疗成为了几年来的研究热点，开辟了肿瘤治疗的新方向。肿瘤免疫治疗是通过主动或被动方式使机体产生肿瘤特异性免疫应答，恢复或提高机体免疫系统活性，充分发挥其抑制和杀伤肿瘤细胞的治疗方法。肿瘤免疫治疗主要包括免疫检测点阻断、过继性细胞输注、肿瘤疫苗等。然而，目前肿瘤免疫治疗领域仍然存在不少的挑战，包括无法及时预测患者治疗效果和临床反应、难以确定临床显著的生物标志物、缺乏对免疫疗法产生耐药机制的研究以及经过优化以确定疗效的临床研究设计等多种因素。人类肠道微生物的数量庞大、种类繁多，被称为人类的“第二基因组”，它不仅参与形成肠道局部免疫屏障，还可诱导T细胞和B细胞活化，在多个层次上促进先天免疫和适应性免疫应答。肠道微生物对免疫系统的影响并不局限于肠内，在肠外诸多自身免疫疾病和慢性免疫疾病的病理发展中也都起着重要作用。研究表明，肠道微生态组成差异决定了机体免疫差异，从而决定肿瘤免疫治疗效果的差异。靶向肠道菌群能够预测肿瘤免疫治疗的效果，通过补充特定的有益肠道菌群及促使肠道微生态多样化在一定程度上有助于获得更好的临床响应率。中国专利文献201310302102.4公开了多株肠道益生菌与复合药食两用真菌发酵联合药物及制备和应用，提供了一种联合药物在制备治疗肿瘤的药物或者保健品中的应用。中国专利CN201480014872.1公开了益生生物和/或治疗剂的靶向胃肠道递送，两者均利用肠道益生菌作为载体，中药或中药成分作为活性物质，以达到治疗肿瘤或抗癌的目的，但是，中药的作用机理尚不明确，针对性不强，且肠道益生菌作为载体与中药组合后，其本身具备的功能可能会受到抑制。中国专利CN00819253.7公开了含白细胞介素-2的药物联合药物在制药中的应用，中国专利CN200410025249.4公开肿瘤坏死治疗单抗-白细胞介素2的融合蛋白及其制法和用途，两者单独使用白细胞介素2治疗或者与载体蛋白融合治疗，单独使用白细胞介素2作用于肿瘤免疫微环境存在不足之处，融合蛋白虽然能够提高疗效，但是成本较高，且较易出现不完整的目的蛋白，增加获取难度的同时，影响其蛋白本身功能的发挥。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对现有技术存在的问题，提供一种用于恶性肿瘤免疫治疗的联合药物，能够降低肿瘤负荷、抑制肿瘤生长，激活T细胞相关抗肿瘤免疫应答，可应用于多种恶性肿瘤的免疫治疗。为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案是：一种用于恶性肿瘤免疫治疗的联合药物，所述联合药物包括：含有白细胞介素2的制剂，以及含有肠道益生菌的制剂。白细胞介素2(interleukin-2,IL-2)是最早发现的细胞因子之一，又称T细胞生长因子(Tcellgrowthfactor,TCGF)，对T细胞的增殖、发育和分化具有重要作用。此外，IL-2还是细胞毒性T淋巴细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞(naturalkillercell,NK)和B淋巴细胞重要的生长和激活因子。IL-2的靶细胞包括T细胞、NK细胞、B细胞及单核－巨噬细胞等，这些细胞表面均可表达IL-2R(白细胞介素2受体)，以自分泌和旁分泌方式发挥效应。IL-2的主要生物学功能包括：活化T细胞，促进细胞因子产生；刺激NK细胞增殖，增强NK杀伤活性及产生细胞因子，诱导LAK细胞产生；促进B细胞增殖和分泌抗体；激活巨噬细胞，增强其抗原递呈能力及细胞毒性作用。由于IL-2能诱导和增强细胞毒活性，目前应用IL-2治疗某些疾病、特别是对恶性肿瘤治疗的研究得到了广泛开展。利用IL-2基因修饰的肿瘤细胞说明包含IL-2的外分泌体可以诱导抗原特异性的Th1方向的免疫应答，并且使效应T细胞发挥更有效的抗肿瘤免疫应答，从而对肿瘤的生长产生显著的抑制作用。肠道益生菌的制剂对生物组织和细胞结构及特征的损伤较小，可提高机体免疫力，可充分保持肠道益生菌本身的性状和活性，同时可以常温放置，便于患者服用，增加患者的依从性，将肠道益生菌的制剂与白细胞介素2的制剂联合用于肿瘤免疫治疗，一方面可以有效降低肿瘤负荷，控制肿瘤生长，同时促进肿瘤组织细胞毒性T细胞的浸润以及树突状细胞的成熟分化，改善肿瘤免疫微环境，另一方面也降低了白细胞介素2的制剂单独作用于肿瘤免疫微环境的不足。优选的，所述白细胞介素2为重组人白细胞介素2。优选的，所述肠道益生菌为阿克曼氏菌Akkermansiamuciniphila、凝结芽孢杆菌、双歧杆菌中的一种。优选的，所述联合药物包括：含有白细胞介素2，以及含有阿克曼氏菌Akkermansiamuciniphila的制剂。本专利技术还提供了所述联合药物在恶性肿瘤免疫治疗中的应用，所述恶性肿瘤为黑色素瘤、结直肠癌、肺癌或乳腺癌。进一步的，所述含有白细胞介素2制剂的剂量范围为：50-200万IU，含有肠道益生菌制剂的剂量范围为：5mg-5g。进一步的，所述含有白细胞介素2制剂的剂量为：100万IU，含有肠道益生菌制剂的剂量范围为：500mg。上述肠道益生菌制剂的制备方法如下：液体培养至对数期的菌体，常温离心，弃上清，用等体积及二分之一体积的生理盐水洗涤两次，常温离心，弃上清；用适量体积冷冻保护剂重悬处理好的菌体，低温冷冻真空干燥后，收集冻干的菌粉，灌封肠溶胶囊。与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：1、白细胞介素2和肠道益生菌联合用药具有降低肿瘤负荷，控制肿瘤生长的作用。2、白细胞介素2和肠道益生菌结合能促进肿瘤组织细胞毒性T细胞的浸润以及树突状细胞的成熟分化，改善肿瘤免疫微环境，很好地弥补了白细胞介素2单独作用于肿瘤免疫微环境的不足。附图说明图1为具体实施例不同组别联合药物对B16F10荷瘤小鼠肿瘤体积生长曲线的影响；图2为具体实施例不同组别联合药物对B16F10荷瘤小鼠体重变化的影响；图3为具体实施例不同组别联合药物对B16F10荷瘤小鼠血清相关肿瘤免疫因子的影响；图4为具体实施例不同组别联合药物对B16F10荷瘤小鼠肿瘤微环境效应T淋巴细胞的影响；图5为具体实施例不同组别联合药物对B16F10荷瘤小鼠肿瘤微环境调节性T淋巴细胞的影响；图6为具体实施例不同组别联合药物对B16F10荷瘤小鼠肿瘤微环境树突状细胞的影响。具体实施方式下面将结合本专利技术中的附图，对本专利技术的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动条件下所获得的所有其它实施例，都属于本专利技术保护的范围。一种用于恶性肿瘤免疫治疗的联合药物，所述联合药物包括：含有白本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于恶性肿瘤免疫治疗的联合药物，其特征在于，所述联合药物包括：含有白细胞介素2制剂，以及含有肠道益生菌的制剂。/n

【技术特征摘要】
1.一种用于恶性肿瘤免疫治疗的联合药物，其特征在于，所述联合药物包括：含有白细胞介素2制剂，以及含有肠道益生菌的制剂。


2.如权利要求1所述的一种用于恶性肿瘤免疫治疗的联合药物，其特征在于，所述白细胞介素2制剂为重组人白细胞介素2。


3.如权利要求1所述的一种用于恶性肿瘤免疫治疗的联合药物，其特征在于，所述肠道益生菌为阿克曼氏菌Akkermansiamuciniphila、凝结芽孢杆菌、双歧杆菌中的一种。


4.如权利要求1所述的一种用于恶性肿瘤免疫治疗的联合药物，其特征在于，所述联合药物包括：含有重组人白细胞介素2的制剂，以及含...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘智，杨祥良，石林林，盛剑勇，
申请(专利权)人：华中科技大学，
类型：发明
国别省市：湖北;42