一种莪术油混合胶束及其制备方法技术

一种莪术油混合胶束及其制备方法，包括下列步骤：将莪术油与表面活性剂分散于去离子水中，然后加入卵磷脂，混合均匀后置于超临界反应釜中，并向超临界反应釜中加入搅拌磁子，开启磁力搅拌装置的开关，打开二氧化碳钢瓶，采用高压泵加压使二氧化碳进入超临界反应釜中，控制反应温度和超临界反应釜内压力进行加压反应，反应结束后释放二氧化碳气体，直至超临界反应釜内的压力降为常压，即得莪术油混合胶束，每100毫升莪术油混合胶束中含有0.05~1毫克的莪术油、0.5~4毫克的表面活性剂和0.1~0.4毫克的卵磷脂。本发明专利技术所采用的方法简单易行，操作简单，制备时间短，且工艺条件不影响莪术油本身生物活性，易于大规模的推广应用。

A kind of zedoary turmeric oil mixed micelle and its preparation method

A mixing micelle of zedoary turmeric oil and its preparation method include the following steps: dispersing zedoary turmeric oil and surfactant in deionized water, then adding lecithin, mixing uniformly and then putting it into supercritical reactor, adding stirring magneton to supercritical reactor, opening the switch of magnetic stirring device, opening carbon dioxide cylinder, pressurizing with high-pressure pump to make carbon dioxide enter In the supercritical reactor, the reaction temperature and the pressure in the supercritical reactor are controlled for pressure reaction. After the reaction, carbon dioxide gas is released until the pressure in the supercritical reactor drops to normal pressure, i.e. zedoary turmeric oil mixed micelles are obtained. 0.05-1 mg of zedoary oil, 0.5-4 mg of surfactant and 0.1-0.4 mg of lecithin are contained in every 100 ml of zedoary turmeric oil mixed micelles. The method adopted by the invention is simple and easy to operate, has short preparation time, and the process conditions do not affect the biological activity of zedoary turmeric oil itself, and is easy to be popularized and applied on a large scale.

【技术实现步骤摘要】
一种莪术油混合胶束及其制备方法
本专利技术涉及一种莪术油混合胶束及其制备方法，属于药物制剂领域。
技术介绍
莪术油（zedoaryturmericoil，ZTO）系由姜科姜黄属植物蓬莪术（CurcumaphaeocaulisVal.）、广西莪术（C.kwangsiensisS.G.LeeetC.F.Liang）和温郁金（C.wenyujinY.H.ChenetC.Ling）的主要药用部位经提取而得。我国对莪术油的研究较早，早在1977年就已经被收入到《中国药典》。几十年来，莪术油主要以注射给药途径广泛用于呼吸系统疾病的治疗，具有显著抗病毒、抗菌、抗炎等，疗效确切，是一个具有独特药理活性的优良品种。然而，随着我国药品不良反应监测工作的开展，莪术油注射液安全性问题逐渐显现。究其原因目前尚无明确结论，一般认为是莪术油中复杂的倍半萜类成分，静脉给药后易产生溶血、过敏性休克等问题。因此，如能将莪术油开发成一种新型口服的给药系统，增加莪术油中活性成分的溶解度，提高其生物利用度，对于保障莪术油临床应用的安全性具有重要意义。聚合物胶束作为一种新型药物递送系统，具有经典的核壳结构，其疏水性内核多通过物理或化学的方式包裹难溶性药物，可以提高药物的水溶性和稳定性；而亲水性外壳决定了胶束与外部环境的作用方式，影响着胶束的稳定性及体内外行为。多种载体材料组成的混合胶束，在保留了单一胶束特性的同时，更赋予整个系统更好的稳定性、更高的载药量以及更强的抗稀释能力。传统的胶束制备方法主要有薄膜水化法、逆向蒸发法、乙醇注入法等。然而传统方法普遍存在某些缺陷，如乙醇、氯仿、丙酮等有机溶剂的大量使用，不仅不够绿色环保，而且有机溶剂的残留还会导致胶束安全性下降。此外，长时间减压回收溶剂或是加热搅拌去除有机溶剂，亦会致使热敏性或易挥发性成分在制备胶束的过程中破坏或损失。超临界二氧化碳技术是可用于难溶性药物纳米递药系统制备的新技术，其原理是利用超临界二氧化碳低粘度、低表面张力、高渗透性以及溶剂化能力易变等特点，通过调节温度和压力来控制胶束的尺寸及粒径分布。由于超临界二氧化碳具有较低的临界温度（31.3℃）和惰性等特点可以避免药物受到破坏，且制得的纳米递药系统具有粒径较小、粒度均匀、有机溶剂残留极少等优点，在制剂领域已展示出可观的应用前景。
技术实现思路
为克服上述现有技术中的不足，本专利技术目的在于提供一种莪术油混合胶束及其制备方法。为实现上述目的及其他相关目的，本专利技术提供的技术方案是：一种莪术油混合胶束的制备方法，每100毫升莪术油混合胶束中含有0.05~1毫克莪术油、0.5~4毫克的表面活性剂和0.1~0.4毫克的卵磷脂基于超临界二氧化碳技术制备莪术油混合胶束的方法，包括下列步骤：将莪术油与表面活性剂分散于去离子水中，然后加入卵磷脂，混合均匀后置于超临界反应釜中，并向超临界反应釜中加入搅拌磁子，开启磁力搅拌装置的开关，打开二氧化碳钢瓶，采用高压泵加压使二氧化碳进入超临界反应釜中，控制反应温度和超临界反应釜内压力进行加压反应，反应结束后释放二氧化碳气体，直至超临界反应釜内的压力降为常压，即得莪术油混合胶束。优选的技术方案为：所述表面活性剂为普朗尼克P-123、聚环氧乙烷-聚环氧丙烷-聚环氧乙烷三嵌段共聚物、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000、蓖麻油聚烃氧酯35、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯和15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯中的至少一种。优选的技术方案为：加压反应的时间为15-60min。优选的技术方案为：开启磁力搅拌装置的开关，磁力搅拌转速为200~800rpm。优选的技术方案为：控制反应温度为35~55℃。优选的技术方案为：加压反应时，超临界反应釜内的压力为9~25MPa。优选的技术方案为：释放二氧化碳气体时控制泄压速率为1~4MPa·min-1。为实现上述目的及其他相关目的，本专利技术提供的技术方案是：一种莪术油混合胶束，每100毫升莪术油混合胶束中含有0.05~1毫克莪术油、0.5~4毫克的表面活性剂和0.1~0.4毫克的卵磷脂；莪术油混合胶束的粒径为100~300nm；莪术油混合胶束的耐稀释性为25~200倍。由于上述技术方案运用，本专利技术与现有技术相比具有的优点是：1.本专利技术首次对莪术油混合胶束制备工艺进行了研究，确定了在超临界二氧化碳状态下制备莪术油混合胶束的工艺。2.本专利技术在制备过程不使用任何有机溶剂，不仅避免了有机溶剂残留所引起的安全性问题，而且减少了“三废”污染，实现了工艺完全绿色化。3.本专利技术采用超临界二氧化碳作为孵育介质，在一定温度和压力条件下反应一段时间，使得两亲性的表面活性剂和磷脂材料通过自组装形成结构完好、单分散性好的混合胶束。克服了传统薄膜水化法制备混合胶束粒径不均一、分散性不好、稳定性较差、包封率较低的缺陷。4.非离子型表面活性剂在使用时存在浊点，当温度高于60℃时，通常因浊点的出现而影响使用。本专利技术采用超临界二氧化碳技术，35~55℃条件下即可完成莪术油混合胶束的制备，不会产生浊点问题。5.本专利技术所采用的方法简单易行，操作简单，制备时间短，且工艺条件不影响莪术油本身生物活性，易于大规模的推广应用。附图说明图1为超临界二氧化碳技术制备莪术油混合胶束的装置示意图。图2为莪术油供试品溶液及混合对照品高效液相色谱图。其中A：混合对照品溶液；B：莪术油原料药供试品溶液；1：莪术二酮；2：吉马酮；3：呋喃二烯。图3为反应釜温度35℃、压力17MPa、搅拌速度600rpm条件下、反应时间15min所制备的莪术油混合胶束的透射电子显微镜图片（放大倍数为80000倍）。图4为反应釜温度35℃、压力17MPa、搅拌速度600rpm条件下、反应时间15min所制备的莪术油混合胶束的粒径分布图。图5为反应釜温度35℃、压力17MPa、搅拌速度600rpm条件下、反应时间15min所制备的莪术油混合胶束的zeta电位分布图。以上附图中，1、CO2钢瓶；2、隔膜式压缩机；3、调压阀；4、截止阀；5、加热套管；6、高压釜；7，8、微调阀；9、沉降槽；10，12、温控装置；11、液封装置。具体实施方式以下由特定的具体实施例说明本专利技术的实施方式，熟悉此技术的人士可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本专利技术的其他优点及功效。请参阅图1-5。须知，本说明书所附图式所绘示的结构、比例、大小等，均仅用以配合说明书所揭示的内容，以供熟悉此技术的人士了解与阅读，并非用以限定本专利技术可实施的限定条件，故不具技术上的实质意义，任何结构的修饰、比例关系的改变或大小的调整，在不影响本专利技术所能产生的功效及所能达成的目的下，均应仍落在本专利技术所揭示的
技术实现思路
得能涵盖的范围内。同时，本说明书中所引用的如“上”、“下”、“左”、“右”、“中间”及“一”等的用语，亦仅为便于叙述的明了，而非用以限定本专利技术本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种莪术油混合胶束的制备方法，其特征在于：包括下列步骤：将莪术油与表面活性剂分散于去离子水中，然后加入卵磷脂，混合均匀后置于超临界反应釜中，并向超临界反应釜中加入搅拌磁子，开启磁力搅拌装置的开关，打开二氧化碳钢瓶，采用高压泵加压使二氧化碳进入超临界反应釜中，控制反应温度和超临界反应釜内压力进行加压反应，反应结束后释放二氧化碳气体，直至超临界反应釜内的压力降为常压，即得莪术油混合胶束，每100毫升莪术油混合胶束中含有0.05~1毫克的莪术油、0.5~4毫克的表面活性剂和0.1~0.4毫克的卵磷脂。/n

【技术特征摘要】
1.一种莪术油混合胶束的制备方法，其特征在于：包括下列步骤：将莪术油与表面活性剂分散于去离子水中，然后加入卵磷脂，混合均匀后置于超临界反应釜中，并向超临界反应釜中加入搅拌磁子，开启磁力搅拌装置的开关，打开二氧化碳钢瓶，采用高压泵加压使二氧化碳进入超临界反应釜中，控制反应温度和超临界反应釜内压力进行加压反应，反应结束后释放二氧化碳气体，直至超临界反应釜内的压力降为常压，即得莪术油混合胶束，每100毫升莪术油混合胶束中含有0.05~1毫克的莪术油、0.5~4毫克的表面活性剂和0.1~0.4毫克的卵磷脂。


2.根据权利要求1所述的莪术油混合胶束的制备方法，其特征在于：所述表面活性剂为普朗尼克P-123、聚环氧乙烷-聚环氧丙烷-聚环氧乙烷三嵌段共聚物、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000、蓖麻油聚烃氧酯35、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯和15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯中的至少一种。

【专利技术属性】
技术研发人员：赵立军，吴海林，张亚民，王友军，
申请(专利权)人：合肥市未来药物开发有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽;34