一种基于埃洛石纳米管/壳聚糖复合骨架的绿原酸肠溶缓释微球及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种基于埃洛石纳米管/壳聚糖复合骨架的绿原酸肠溶缓释微球，它是由埃洛石纳米管/壳聚糖复合微球骨架及肠溶包衣层制成。本发明专利技术以壳聚糖/埃洛石作为复合材料，通过乳化交联法制备壳聚糖/埃洛石微球，通过微球肠溶包衣避免胃排空和胃内容物对药物释放的影响，利用埃洛石纳米管的吸附性能，减慢绿原酸在体内的释放，利用壳聚糖选择性被结肠部位菌群降解的特性增加绿原酸在结肠部位的释放，提高了绿原酸的生物利用度。

A chlorogenic acid enteric coated sustained-release microspheres based on halloysite nanotubes / chitosan composite skeleton and its preparation method

The invention discloses a chlorogenic acid enteric coated slow-release microsphere based on the composite skeleton of halloysite nanotubes / chitosan, which is made of the composite skeleton of halloysite nanotubes / chitosan microsphere and the enteric coated layer. The invention takes chitosan / halloysite as the composite material, prepares chitosan / halloysite microsphere by emulsion crosslinking method, avoids the influence of gastric emptying and gastric contents on drug release by enteric coating of microsphere, slows down the release of chlorogenic acid in vivo by using the adsorption performance of halloysite nanotubes, and increases the formation of chlorogenic acid by using the characteristic that chitosan is selectively degraded by colonic flora The release of intestinal part improved the bioavailability of chlorogenic acid.

【技术实现步骤摘要】
一种基于埃洛石纳米管/壳聚糖复合骨架的绿原酸肠溶缓释微球及其制备方法
本专利技术涉及一种药物肠溶缓释微球，具体来说是一种基于埃洛石纳米管/壳聚糖复合骨架的绿原酸肠溶缓释微球及其制备方法。
技术介绍
慢性肠炎是一种慢性、反复性、多发性、因各种致病原因导致肠道的炎性水肿，溃疡、出血病变，病变局限于黏膜及黏膜下层。长期慢性、间断性腹部隐痛、腹胀、腹泻为本病主要表现，其病因可能与细菌、霉菌、病毒、原虫等微生物感染有关、也可能为过敏、变态反应等原因所致，确切发病原因目前尚不清楚。西药治疗方案中，主要以消除炎症为主，柳氮磺吡啶和氨基水杨酸类药物属于一线治疗药物，但治疗效果满意度差，长期使用副作用较大，病情容易反复。绿原酸是中药金银花的主要成分之一，具有抗菌、抗病毒、消炎、降血压、抗氧化、增高白血球、显著增加胃肠蠕动和促进胃液分泌等药理作用。绿原酸由咖啡酸和奎尼酸缩合而成，结构中含有邻二酚羟基，受热、见光易被氧化为绿色醌类，在碱性条件下，可发生水解。大鼠静脉注射给药后，体内代谢消除极快，消除半衰期仅十几分钟。口服后有小部分在胃和小肠以原形吸收，大部分被肠道菌群代谢，生物利用度较低。通过制剂学手段增加绿原酸体内外稳定性、提高绿原酸在病变部位的药物浓度、增加绿原酸生物利用度具有积极意义。埃洛石是一种硅酸盐矿物，其分子式为Al2Si2O5(OH)4·1-2H2O，多为管状结构，故称为埃洛石纳米管(Halloysite，常缩写为HNTs)。管的内部直径约为10-20nm，外部直径约为10-100nm，管壁表面及边缘含有大量羟基和硅氧基，埃洛石的这种结构使其具有较大的比表面积和良好的吸附性能，能够吸附和装载多种化学物质和药物分子。壳聚糖是一种由甲壳素脱乙酰基而得到的天然阳离子多糖，对人体无毒、无刺激，可以被溶菌酶和结肠中的一些细菌酶降解，因而具有良好的生物可降解性，已经被日本、意大利及芬兰批准用于食品，美国FDA也已经批准其用于伤口包扎辅料中。HNTs内、外表面分别含有Al-OH和O-Si-O基团，这种内、外表面化学成分的不同导致了其在不同的pH值下外表面带负电荷，在溶液中，聚阳离子多糖CTS能够自发地结合在HNTs的荷负电的外表面上而形成CTS-HNTs组装产物。以壳聚糖/埃洛石作为复合材料，通过乳化交联法制备壳聚糖/埃洛石微球，以此为载体装载绿原酸，可增强绿原酸体内外稳定性，同时增加绿原酸在结肠部位的释药。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种基于埃洛石纳米管/壳聚糖复合骨架的绿原酸肠溶缓释微球，以埃洛石纳米管/壳聚糖作为复合材料，通过乳化交联法制备埃洛石纳米管/壳聚糖微球，以此为载体装载绿原酸。本专利技术还提供了一种基于埃洛石纳米管/壳聚糖复合骨架的绿原酸肠溶缓释微球的制备方法。本专利技术采用以下技术方案：一种基于埃洛石纳米管/壳聚糖复合骨架的绿原酸肠溶缓释微球，它是由埃洛石纳米管/壳聚糖复合微球骨架及肠溶包衣层组成，其是采用下述方法制备得到的：(1)水相的制备：称取埃洛石纳米管加入到10ml0.1％的吐温80水溶液中，高速剪切粉碎5min，离心分离2min，弃去沉淀，得分散均匀的埃洛石粉末悬浮液，50℃保温备用；称取壳聚糖加入到含有0.1mL冰乙酸的10mL去离子水中，磁力搅拌使壳聚糖溶解得壳聚糖溶液，50℃保温备用；然后将壳聚糖溶液在搅拌条件下缓慢加入到前述埃洛石纳米管悬浮液中，高速搅拌30min混合均匀即得水相；(2)油相的制备：将液体石蜡与司盘80按照60ml：2ml的体积比混合均匀，50℃保温备用；(3)绿原酸载药微球的制备：称取绿原酸0.2g加入步骤(1)所得水相中搅拌使溶解，在800rpm搅拌条件下将水相缓慢加入到步骤(2)所得油相中，加入完毕，逐渐降温至室温，整个过程避光操作，保持搅拌30min，加入50％戊二醛3ml，继续搅拌1h，石油醚、丙酮、水依次清洗3次，过滤即得绿原酸载药微球，保存于4℃冰箱待用；(4)绿原酸肠溶缓释微球的制备：将肠溶包衣材料、柠檬酸三乙酯溶解于乙醇溶液中制成肠衣溶液；将步骤(3)所得绿原酸载药微球加入到肠衣溶液中混合均匀，然后将混合液逐滴加入到按照步骤(2)所述方法另外配制的油相溶液中，1000rpm40℃搅拌4h，减压蒸发挥干乙醇，石油醚、丙酮、水依次清洗3次、干燥即得本专利技术产物。优选的，所述步骤(1)中埃洛石纳米管的质量为0.06～0.24g；壳聚糖的质量为0.06～0.24g。优选的，埃洛石纳米管与壳聚糖的质量比为1:1。优选的，所述步骤(1)中高速剪切转速为3000rpm；离心转速为2000rpm。优选的，所述步骤(4)中肠溶包衣材料、柠檬酸三乙酯和乙醇的用量比为2g：0.2g：20ml。优选的，所述肠溶包衣材料为尤特奇L100-55、尤特奇L100或其混合物。优选的，所述肠溶包衣材料为尤特奇L100-55与尤特奇L100按照1:1的质量比混合组成。本专利技术的有益效果是：(1)增强体外稳定性。通过埃洛石的吸附性能将绿原酸装载于壳聚糖/埃洛石微球内部空穴结构，避免绿原酸受外界条件的影响，增强其体外稳定性；(2)增加药物结肠部位释放。通过微球肠溶包衣避免胃排空和胃内容物对药物释放的影响，利用埃洛石纳米管的吸附性能，减慢绿原酸在体内的释放，利用壳聚糖选择性被结肠部位菌群降解的特性增加绿原酸在结肠部位的释放。附图说明图1绿原酸埃洛石纳米管/壳聚糖结肠定位微球体外释药曲线。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术做进一步的详细说明。实施例1一种基于埃洛石纳米管/壳聚糖复合骨架的绿原酸肠溶缓释微球，它是采用如下方法制备得到的：(1)水相的制备称取0.12g埃洛石纳米管加入10ml0.1％的吐温80水溶液中，3000rpm高速剪切粉碎5min，2000rpm离心2min，弃去沉淀，得分散均匀的埃洛石粉末悬浮液，50℃保温备用；称取0.12g壳聚糖(CTS)加入含有0.1mL冰乙酸的10mL去离子水中，磁力搅拌使壳聚糖溶解得壳聚糖溶液，50℃保温备用；然后将壳聚糖溶液在搅拌条件下缓慢加入到埃洛石纳米管悬浮液中，高速搅拌30min混合均匀即得。(2)油相的制备量取60ml液体石蜡及2ml司盘80混合均匀，50℃保温备用。(3)乳化交联法制备绿原酸载药微球称取绿原酸0.2g加入水相中搅拌使溶解，在800rpm搅拌条件下将水相缓慢加入到油相中，加入完毕，逐渐降温至室温，整个过程避光操作，保持搅拌30min，加入50％戊二醛3ml，继续搅拌1h，石油醚、丙酮、水依次清洗3次，过滤即得载药微球，保存于4℃冰箱待用。(4)绿原酸肠溶缓释微球的制备称取尤特奇L100-551g、尤特奇L1001g及柠檬酸三乙酯0.2g溶解于20ml乙醇溶液中，得肠衣溶液。取(3)中所得载药微球加入到肠衣溶液中混合均匀。将混合液逐滴加入到按照步骤(2)所述方法另外配制的油相溶液中，1000rpm40℃本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种基于埃洛石纳米管/壳聚糖复合骨架的绿原酸肠溶缓释微球，其特征在于，它是由埃洛石纳米管/壳聚糖复合微球骨架及肠溶包衣层组成，其是采用下述方法制备得到的：/n(1)水相的制备：称取埃洛石纳米管加入到10ml0.1％的吐温80水溶液中，高速剪切粉碎5min，离心分离2min，弃去沉淀，得分散均匀的埃洛石粉末悬浮液，50℃保温备用；称取壳聚糖加入到含有0.1mL冰乙酸的10mL去离子水中，磁力搅拌使壳聚糖溶解得壳聚糖溶液，50℃保温备用；然后将壳聚糖溶液在搅拌条件下缓慢加入到前述埃洛石纳米管悬浮液中，高速搅拌30min混合均匀即得水相；/n(2)油相的制备：将液体石蜡与司盘80按照60ml：2ml的体积比混合均匀，50℃保温备用；/n(3)绿原酸载药微球的制备：称取绿原酸0.2g加入步骤(1)所得水相中搅拌使溶解，在800rpm搅拌条件下将水相缓慢加入到步骤(2)所得油相中，加入完毕，逐渐降温至室温，整个过程避光操作，保持搅拌30min，加入50％戊二醛3ml，继续搅拌1h，石油醚、丙酮、水依次清洗3次，过滤即得绿原酸载药微球，保存于4℃冰箱待用；/n(4)绿原酸肠溶缓释微球的制备：将肠溶包衣材料、柠檬酸三乙酯溶解于乙醇溶液中制成肠衣溶液；将步骤(3)所得绿原酸载药微球加入到肠衣溶液中混合均匀，然后将混合液逐滴加入到按照步骤(2)所述方法另外配制的油相溶液中，1000rpm 40℃搅拌4h，减压蒸发挥干乙醇，石油醚、丙酮、水依次清洗3次、干燥即得本专利技术产物。/n...

【技术特征摘要】
1.一种基于埃洛石纳米管/壳聚糖复合骨架的绿原酸肠溶缓释微球，其特征在于，它是由埃洛石纳米管/壳聚糖复合微球骨架及肠溶包衣层组成，其是采用下述方法制备得到的：
(1)水相的制备：称取埃洛石纳米管加入到10ml0.1％的吐温80水溶液中，高速剪切粉碎5min，离心分离2min，弃去沉淀，得分散均匀的埃洛石粉末悬浮液，50℃保温备用；称取壳聚糖加入到含有0.1mL冰乙酸的10mL去离子水中，磁力搅拌使壳聚糖溶解得壳聚糖溶液，50℃保温备用；然后将壳聚糖溶液在搅拌条件下缓慢加入到前述埃洛石纳米管悬浮液中，高速搅拌30min混合均匀即得水相；
(2)油相的制备：将液体石蜡与司盘80按照60ml：2ml的体积比混合均匀，50℃保温备用；
(3)绿原酸载药微球的制备：称取绿原酸0.2g加入步骤(1)所得水相中搅拌使溶解，在800rpm搅拌条件下将水相缓慢加入到步骤(2)所得油相中，加入完毕，逐渐降温至室温，整个过程避光操作，保持搅拌30min，加入50％戊二醛3ml，继续搅拌1h，石油醚、丙酮、水依次清洗3次，过滤即得绿原酸载药微球，保存于4℃冰箱待用；
(4)绿原酸肠溶缓释微球的制备：将肠溶包衣材料、柠檬酸三乙酯溶解于乙醇溶液中制成肠衣溶液；将步骤(3)所得绿原酸载药微球加入到肠衣溶液中混合均匀，然后将混合液逐滴加入到按照步骤(2)所述方法另外配制的油相溶液中，1000rpm...

【专利技术属性】
技术研发人员：李海刚，张蕊，苏培文，李孟孟，
申请(专利权)人：临沂大学，
类型：发明
国别省市：山东;37