一种聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物的药物组合物及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物的药物组合物及其制备方法，主要由以下组分制成：聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物、pH调节剂和注射用水，所述药物组合物中含有100‑500mg的聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物。本发明专利技术所述的聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物的药物组合物，稳定性高，符合制剂的成型要求和质量要求，其制备方法中通过调节含药溶液的pH有效提高了制剂的稳定性，而且经工业化放大生产，该药物组合物通过影响因素试验、配伍稳定性试验、加速试验、长期试验的考察，证明具有非常良好的工艺稳定性。

A pharmaceutical composition of polyethylene glycol modified camptothecin derivatives and its preparation method

The invention provides a pharmaceutical composition of polyethylene glycol modified camptothecin derivatives and a preparation method thereof, which is mainly made of the following components: polyethylene glycol modified camptothecin derivatives, pH regulator and water for injection. The pharmaceutical composition contains 100-500mg polyethylene glycol modified camptothecin derivatives. The pharmaceutical composition of the polyethylene glycol modified camptothecin derivatives of the invention has high stability and meets the molding requirements and quality requirements of the preparation. In the preparation method, the stability of the preparation is effectively improved by adjusting the pH value of the pharmaceutical solution. Moreover, the industrial scale-up production shows that the pharmaceutical composition has passed the influence factor test, compatibility stability test, acceleration test and long-term test The test results show that it has very good process stability.

【技术实现步骤摘要】
一种聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物的药物组合物及其制备方法本申请是申请号为201410739978.X，申请日为2014年12月5日，专利技术名称为“一种聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物的药物组合物及其制备方法”的分案申请。
本专利技术属于医药领域，尤其是涉及一种聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物的药物组合物及其制备方法和应用。
技术介绍
喜树碱(Camptothecin，CPT，式1)是从珙桐科植物喜树(Camptothecaacuminata)中分离得到的一种天然产物，20世纪70年代初由于其优异的抗癌活性而被引入临床，后来由于出现腹泻、出血性膀胱炎等严重副反应，而终止了临床试验。自20世纪90年代以来，相继有多个喜树碱类衍生物上市或进入临床研究，包括10-羟基喜树碱、7-乙基-10-羟基喜树碱、9-硝基喜树碱、9-氨基喜树碱、伊立替康(irinotecan，CPT-11，式2)、拓扑替康(topotecan)和贝洛替康(belotecan)，依沙替康(exatecan)、卢托替康(lurtotecan)、二氟替康(diflomotecan)、吉尼替康(gimatecan)、卡尼替康(karenitecin)等。其中，伊立替康具有很广的抗肿瘤谱，I期、II期临床研究结果表明该药对化疗抗拒性肿瘤，如转移性大肠癌、非小细胞肺癌、卵巢癌和宫颈癌有肯定疗效，另外对胃癌、恶性淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌、小细胞肺癌、皮肤癌、胰腺癌也有一定疗效。现主要作为治疗晚期大肠癌的有效药物，对5-FU耐药的病例仍可有效。然而，包括伊立替康在内的喜树碱类衍生物具有良好的抗癌活性，但是仍然存在一些不足，如在水中的溶解性差、毒副作用较大。常见不良反应为食欲不振、恶心、呕吐、腹泻、白细胞和中性粒细胞减少、贫血及血小板减少，脱发和乙酰胆碱能综合症。尤其腹泻最常见，近90％受试者曾有腹泻，其中近30％达到严重腹泻。聚乙二醇修饰技术是近年来迅速发展起来的一项新兴技术，即将聚乙二醇活化后链接到药物分子或表面，形成一种前体药物，当聚乙二醇-药物复合物进入体内后，又会缓慢释放出药物分子而产生疗效。聚乙二醇修饰药物分子具有以下优点：1、增加药物的水溶性；2、降低毒性；3、延长药物循环半衰期，减少用药次数，提高病人依从性，提高生活质量，降低治疗费用；4、减少酶降解作用，提高生物利用度。聚乙二醇修饰技术在喜树碱类衍生物中的应用，WO2005028539中报道了一种多分支型聚乙二醇与伊立替康连接的系列化合物，目前，其中一个名为etirinotecanpegol(式3)的药物正在多个国家进行治疗转移性乳腺癌和结直肠癌的三期临床试验。WO2007081596中报道了一种聚乙二醇与7-乙基-10-羟基喜树碱(伊立替康的体内活性代谢物)连接的系列化合物，目前，其中一个名为firtecanpegol的药物正在多个国家进行乳腺癌和结直肠癌的二期临床试验。CN103083680中公开了(式4)所示的聚乙二醇-氨基酸寡肽-伊立替康的结合物，具有治疗肠癌、卵巢癌和肺癌等抗肿瘤活性。现有技术中未见供注射用的聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物的药物组合物的报道。现有技术中，喜树碱类衍生物的药物组合物多数为注射用冻干制剂，CN103655491中报道了一种盐酸伊立替康药物组合物及制备方法，将盐酸伊立替康制备成冻干制剂，但是在制备过程中除了用到盐酸伊立替康和注射用水外，还用到了乳糖、乙醇等添加剂，这不仅增加了产品成本，更重要的是引入了可能影响药效和产生副作用的物质，给用药安全带来了不确定性因素。此外，现有技术中，高分子量的聚乙二醇氨基酸寡肽均是通过酯键与喜树碱类衍生物连接，酯键的稳定性较差，尤其在潮湿环境中更容易缓慢水解而游离出喜树碱类衍生物，进而影响聚乙二醇修饰药物的效果，在注射剂，特别是注射用冻干制剂的制备、储存和使用过程中，不可避免的会接触到潮湿环境，导致聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物的药物组合物的缓慢降解，影响了药物稳定性。
技术实现思路
本专利技术的一个目的在于提供一种稳定性高、符合制剂的成型要求和质量要求的聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物的药物组合物及其制备方法。本专利技术的另一个目的是解决了聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物稳定性较差，尤其在潮湿环境中更容易缓慢水解而游离出喜树碱类衍生物，进而影响聚乙二醇修饰药物的效果的问题。本专利技术的还一个目的在于提供一种聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物的药物组合物在治疗癌症方面的应用。因而，本专利技术的一方面提供了一种聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物的药物组合物，主要由以下组分制成：聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物、pH调节剂和注射用水，所述药物组合物中含有100-500mg的聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物。本专利技术所述的聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物，具有通式(Ⅰ)的结构：其中：PEG表示聚乙二醇残基，PEG的分子量为300-60,000道尔顿；A1和A2表示相同或不同的氨基酸残基；m是2-12的整数，优选地，m为2-6，更优选地，m为2或3；n是0-6的整数，优选地，n为0-3，更优选地，n为0、1、2或3；CPT为喜树碱类衍生物的残基，所述的喜树碱类衍生物选自：10-羟基喜树碱、7-乙基-10-羟基喜树碱、9-硝基喜树碱、9-氨基喜树碱、伊立替康(irinotecan)、拓扑替康(topotecan)和贝洛替康(belotecan)，依沙替康(exatecan)、卢托替康(lurtotecan)、二氟替康(diflomotecan)、吉尼替康(gimatecan)或卡尼替康(karenitecin)。优选地，所述喜树碱类衍生物为7-乙基-10-羟基喜树碱(式5)或伊立替康(irinotecan，式2)。优选地，本专利技术所述的PEG的分子量为20,000-40,000道尔顿。本专利技术所述的PEG可以为直链、Y型或多分支型聚乙二醇残基。当PEG为直链聚乙二醇残基时，具有通式(Ⅱ)的结构：当PEG为Y型聚乙二醇残基时，具有通式(Ⅲ)的结构：其中，i是10-1,500的整数，优选地，i是400-500的整数。当PEG为为多分支型聚乙二醇残基时，具有通式(Ⅳ)的结构：其中：k是10-1,500的整数，优选地，k是160-180的整数；j是3-8的整数，优选地，j是4；R是多分支聚乙二醇的核心分子，R选自季戊四醇、甲基葡萄糖苷、蔗糖、二甘醇、丙二醇、甘油或聚甘油的残基。本专利技术中所述的A1和A2表示相同或不同的氨基酸残基，A1和A2独立地选自天冬氨酸、谷氨酸、甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸或蛋氨酸组成的组。优选的，本专利技术所述的A1选自天冬氨酸或谷氨酸，所述A2选自甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸或蛋氨酸。更优选地，A1为谷氨酸，A2为甘氨酸。...

【技术保护点】
1.一种聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物的药物组合物，其为注射用冻干制剂，其主要由以下组分制成：聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物、pH调节剂和注射用水，在制备过程中，先将含有所述聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物的注射用水溶液用pH调节剂调至pH 4.0以下，然后再按照冻干程序制备冻干制剂；/n其中：/n所述聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物具有通式(Ⅰ)的结构：/n

【技术特征摘要】
1.一种聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物的药物组合物，其为注射用冻干制剂，其主要由以下组分制成：聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物、pH调节剂和注射用水，在制备过程中，先将含有所述聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物的注射用水溶液用pH调节剂调至pH4.0以下，然后再按照冻干程序制备冻干制剂；
其中：
所述聚乙二醇修饰的喜树碱类衍生物具有通式(Ⅰ)的结构：



其中：
PEG表示聚乙二醇残基，PEG的分子量为300-60,000道尔顿；
A1和A2表示相同或不同的氨基酸残基；
m是2-12的整数；
n是0-6的整数；
CPT为喜树碱类衍生物的残基，所述喜树碱类衍生物选自10-羟基喜树碱、7-乙基-10-羟基喜树碱、9-硝基喜树碱、9-氨基喜树碱、伊立替康、拓扑替康、贝洛替康、依沙替康、卢托替康、二氟替康、吉尼替康或卡尼替康。


2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述A1选自天冬氨酸或谷氨酸，所述A2为甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸或蛋氨酸；
优选地，所述A1为谷氨酸，所述A2为甘氨酸。


3.根据权利要求1-2任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述m为2-6，更优选地，m为2或3，所述n为0、1、2或3。


4.根据权利要求1-3任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述PEG为直链、Y型或多分支型聚乙二醇残基；
优选地，所述PEG为直链聚乙二醇残基，具有通式(Ⅱ)的结构：



或者，所述PEG为Y型聚乙二醇残基，具有通式(Ⅲ)的结构：



其中，i是10-1,500的整数；
或者，所述PEG为多分支型聚乙二醇残基，具有通式(Ⅳ)的结构：



其中：
k是10-1,500的整数；
j是3-8的整数；
R是多分支聚乙二醇的核心分子，R选自季戊四醇、甲基葡萄糖苷、蔗糖、二甘醇、丙二醇、甘油或聚甘油...

【专利技术属性】
技术研发人员：冯泽旺，李文，王振国，赵宣，
申请(专利权)人：天津键凯科技有限公司，
类型：发明
国别省市：天津;12