一种羟丙基壳聚糖-海藻酸钡可注射温敏双网络水凝胶及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种羟丙基壳聚糖‑海藻酸钡可注射温敏双网络水凝胶及其制备方法与应用，其制备原料包括羟丙基壳聚糖、甘油磷酸钠、海藻酸盐和氯化钡，本发明专利技术的双网络水凝胶低毒，无味，可被降解，制备方法简单，实施条件温和，具有良好的生物相容性、机械性能和温敏响应性能，利用其温敏成胶特性，将其在室温或着低温下注入泪小点，体温下形成凝胶状态，阻塞泪道，以达到治疗干眼病的目的。该泪道栓材料能有效降低成本，且适用范围广，操作简单，创伤小。而且通过改变氯化钡的浓度，可做到对凝胶孔径、机械强度等的可控化操作，以达到更大程度地适应实际应用的目的。

Hydroxypropyl chitosan alginate barium injection thermosensitive double network hydrogel and preparation method and application thereof

The invention discloses a hydroxypropyl chitosan alginate barium alginate barium thermosensitive double network hydrogel and its preparation method and application. The raw materials include hydroxypropyl chitosan, sodium glyceryl phosphate, alginate and barium chloride. The double network hydrogel of the invention is low toxic, tasteless, and can be degraded. The preparation method is simple, the implementation conditions are mild, and has good biocompatibility and machine. The mechanical properties and thermo sensitive response properties are used to inject the tears into the lacrimal puncts at room temperature or low temperature by using the thermo sensitive gel forming characteristics, forming a gel state under the body temperature and blocking the lacrimal passage so as to achieve the purpose of treating dry eye diseases. The lacrimal duct plug material can effectively reduce the cost, and has a wide range of application, simple operation and small trauma. Moreover, by changing the concentration of barium chloride, we can control the pore size and mechanical strength of the gel to achieve a greater degree of adaptability to practical applications.

【技术实现步骤摘要】
一种羟丙基壳聚糖-海藻酸钡可注射温敏双网络水凝胶及其制备方法与应用
本专利技术涉及一种眼用可注射温敏凝胶制剂，具体涉及一种羟丙基壳聚糖-海藻酸钡可注射温敏双网络水凝胶及其制备方法与应用。
技术介绍
干眼症是泪液和眼表的一种多因素疾病，临床表现为为眼疲劳、干涩感、异物感、以及疼痛感、烧灼感、眼痒、眼胀感、眼红、畏光、流泪、视物模糊等。该病症属于当今社会的一种多发病症，通常与年龄、性别、居住环境、过度使用电子设备、各种炎症、眼科手术等因素密切相关。针对干眼症的治疗手段常有人工泪液代替、手术移植及泪道栓塞植入等。人工泪液在临床应用种存在的主要问题是：不能稳定维持眼表所需泪液生理量，制剂所含抗菌剂和防腐剂会加重眼表损害、频繁使用可降低患者的治疗顺应性等。手术移植具有不可逆转性，风险高，而且目前的技术相对不太成熟，成功率低。泪道栓塞因为其操作简单、创伤小、可逆、并发症少、疗效好等优点，被广泛应用。其采用微尺寸泪道栓对泪点栓塞后，可以增加自然泪液对眼表提供较长久的滋润；同时，增加的自然泪液能刺激泪液分泌和促进杯状细胞存活，从而增加泪膜的稳定性；通过栓塞泪道还可以减少药物流失，减少用药次数。泪道栓包括可降解泪道栓和不可降解泪道栓。可降解泪道栓如VisiPlugTM(美国)、SoftPlugCollagenPlugTM(美国)及UltraPlugTM(美国)等用于治疗轻、中度干眼，不可降解泪道栓如HerrikplugTM(美国)、OdysseyTM(美国)、SmartPlugTM(美国)和FormFitTM(美国)用于治疗重度干眼。但是目前泪道栓主要依赖进口，费用昂贵，且仍存在栓子移位或脱落的问题，达不到完全阻塞泪道的目的。因此，研制具有我国自主知识产权、能适应不同人群泪道结构、泪道栓塞效果良好、成本适中的泪道栓产品，成为急需要解决的一大难题。为解决这一难题，使用可注射温敏响应水凝胶，通过注射进入人体，填充泪道，在体温下由溶胶转变为凝胶，从而堵塞泪道。且温敏性的凝胶材料具有优良的生物相容性与可生物降解性，价廉易得，倍受研究者的青睐。因此，采用可注射温敏凝胶作为泪道栓产品，具有重要意义和开发价值。但可注射温敏凝胶易存在机械强度差、温敏相变不可控的缺点。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种羟丙基壳聚糖-海藻酸钡可注射温敏双网络水凝胶及其制备方法与应用，以克服现有技术存在的缺陷，本专利技术凝胶材料有效地改善了可注射温敏凝胶机械强度差、温敏相变不可控的问题，而且将其应用到干眼病的治疗上，能有效地解决目前临床上遇到的一些实际问题。为达到上述目的，本专利技术采用如下技术方案：一种羟丙基壳聚糖-海藻酸钡可注射温敏双网络水凝胶，其制备原料包括羟丙基壳聚糖、甘油磷酸钠、海藻酸盐和氯化钡，所述羟丙基壳聚糖、甘油磷酸钠、海藻酸盐和氯化钡之间的质量比为(13.3～20):(46.7～90):(8.3～17.5):(1～9.3)。进一步地，所述羟丙基壳聚糖的分子量为100000～200000，取代度为70％～95％。进一步地，所述甘油磷酸钠选用β-甘油磷酸钠、α-甘油磷酸钠或α,β-甘油磷酸钠。进一步地，所述海藻酸盐采用海藻酸钠或海藻酸钙。一种羟丙基壳聚糖-海藻酸钡可注射温敏双网络水凝胶的制备方法，包括以下步骤：1)将羟丙基壳聚糖溶于去离子水中，然后调节溶液pH值至6.0～7.0，配制成羟丙基壳聚糖溶液；将甘油磷酸钠溶于去离子水中配制成甘油磷酸钠水溶液；将海藻酸盐加入去离子水中，配制成海藻酸盐水溶液；将氯化钡溶于去离子水中配制成氯化钡水溶液；2)将羟丙基壳聚糖水溶液和甘油磷酸钠水溶液充分混合均匀，然后向所得到的混合液中加入海藻酸盐溶液，搅拌使其充分混匀，制得混合液A；3)将氯化钡溶液逐滴加入混合液A中搅拌均匀，即得到混合液B；4)将混合液B移入模具中，于35～39℃下进行凝胶化处理，即制得羟丙基壳聚糖-海藻酸钡可注射温敏双网络水凝胶。进一步地，所述羟丙基壳聚糖的分子量为100000～200000，取代度为70％～95％；所述甘油磷酸钠选用β-甘油磷酸钠、α-甘油磷酸钠或α,β-甘油磷酸钠；所述海藻酸盐采用海藻酸钠或海藻酸钙。进一步地，羟丙基壳聚糖溶液的浓度为80～120mg/mL；甘油磷酸钠水溶液的浓度为350～450mg/mL；海藻酸盐水溶液的浓度为25～35mg/mL；氯化钡水溶液的浓度为20～70mg/mL。进一步地，羟丙基壳聚糖溶液、甘油磷酸钠溶液、海藻酸盐溶液和氯化钡溶液的加入体积比为1:(0.8～1.2):(2～3):(0.3～0.8)。进一步地，步骤1)中采用0.1～1mol/L的NaOH溶液对羟丙基壳聚糖溶液的pH值进行调节。一种羟丙基壳聚糖-海藻酸钡可注射温敏双网络水凝胶在制备用于治疗干眼症的泪道栓上的应用。与现有技术相比，本专利技术具有以下有益的技术效果：本专利技术的羟丙基壳聚糖-海藻酸钡可注射温敏双网络水凝胶采用双网络的凝胶结构，以最常用的温敏凝胶体系——壳聚糖-甘油磷酸钠体系作为第一网络，以海藻酸钠和钡离子交联作为第二网络，用于增强凝胶机械强度，得到的凝胶既保持了凝胶的温敏特性，使其能在较短时间内凝胶，同时也具有较高的机械强度，使其可以更好地应用于干眼病的治疗，而且该双网络凝胶低毒，无味，可被降解，制备方法简单，实施条件温和，具有良好的生物相容性和机械性能，也赋予它更广泛的应用。本专利技术采用双网络凝胶制备的方法，但未用自由基聚合等繁琐的方法，只采用共混的方式，制备方法简单，且制备条件温和，制备的双网络温敏凝胶相比单网络温敏凝胶具有更好的力学性能，通过改变氯化钡的浓度，可做到对凝胶孔径、机械强度等的可控化操作，且通过对制备水凝胶模具的调节，可以制得所需任意形状的水凝胶，即水凝胶外观尺寸的可控化，将其可注射温敏双网络凝胶注入泪小管，利用羟丙基壳聚糖-海藻酸钡可注射温敏水凝胶在体温下成胶特性，从而堵塞泪道，减少泪液排泄，保持眼表泪液量，而达到治疗干眼症的目的，同时利用所述的羟丙基壳聚糖-海藻酸钡可注射温敏水凝胶的可降解特性，将其作为半永久泪道塞，用于治疗轻、中度干眼症，相比同类产品具有操作简单、创伤小、适用范围广、价格低廉等优点。附图说明图1为本专利技术的凝胶样品制备的实验流程图；图2为羟丙基壳聚糖-β-甘油磷酸钠/海藻酸钡(HPCS-GP/Ba-Alg)水凝胶凝胶化机理图；图3为溶胶态的聚合物形态照片；图4为凝聚态的聚合物形态照片；图5为本专利技术中提到的羟丙基壳聚糖(HPCS)、甘油磷酸钠(GP)、海藻酸钠(SA)、HPCS-GP/Ba-Alg凝胶的傅里叶红外光谱图；图6氯化钡浓度对凝胶化时间的影响结果图；图7氯化钡浓度对凝胶弹性模量的影响结果图；图8不同氯化钡浓度的凝胶样品横截面的微观结构(×500)；其中(a)为20mg/mL；(b)为40mg/mL；(c)为60mg/mL；图9不同氯化钡浓度的凝胶样品的降解曲本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种羟丙基壳聚糖-海藻酸钡可注射温敏双网络水凝胶，其特征在于，其制备原料包括羟丙基壳聚糖、甘油磷酸钠、海藻酸盐和氯化钡，所述羟丙基壳聚糖、甘油磷酸钠、海藻酸盐和氯化钡之间的质量比为(13.3～20):(46.7～90):(8.3～17.5):(1～9.3)。/n

【技术特征摘要】
1.一种羟丙基壳聚糖-海藻酸钡可注射温敏双网络水凝胶，其特征在于，其制备原料包括羟丙基壳聚糖、甘油磷酸钠、海藻酸盐和氯化钡，所述羟丙基壳聚糖、甘油磷酸钠、海藻酸盐和氯化钡之间的质量比为(13.3～20):(46.7～90):(8.3～17.5):(1～9.3)。


2.根据权利要求1所述的一种羟丙基壳聚糖-海藻酸钡可注射温敏双网络水凝胶，其特征在于，所述羟丙基壳聚糖的分子量为100000～200000，取代度为70％～95％。


3.根据权利要求1所述的一种羟丙基壳聚糖-海藻酸钡可注射温敏双网络水凝胶，其特征在于，所述甘油磷酸钠选用β-甘油磷酸钠、α-甘油磷酸钠或α,β-甘油磷酸钠。


4.根据权利要求1所述的一种羟丙基壳聚糖-海藻酸钡可注射温敏双网络水凝胶，其特征在于，所述海藻酸盐采用海藻酸钠或海藻酸钙。


5.一种羟丙基壳聚糖-海藻酸钡可注射温敏双网络水凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将羟丙基壳聚糖溶于去离子水中，然后调节溶液pH值至6.0～7.0，配制成羟丙基壳聚糖溶液；将甘油磷酸钠溶于去离子水中配制成甘油磷酸钠水溶液；将海藻酸盐加入去离子水中，配制成海藻酸盐水溶液；将氯化钡溶于去离子水中配制成氯化钡水溶液；
2)将羟丙基壳聚糖水溶液和甘油磷酸钠水溶液充分混合均匀，然后向所得到的混合液中加入海藻酸盐溶液，搅拌使其充分混匀，制得混合液A；
3)将氯化钡溶液逐滴加入混合液A中搅拌均匀，即...

【专利技术属性】
技术研发人员：薛伟明，李可欣，杜幸，王瑞杰，温惠云，黄赛朋，杨华，潘士印，
申请(专利权)人：西北大学，
类型：发明
国别省市：陕西;61