本发明专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一种替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐新晶型及其制备方法。其中，所述新晶型为晶型A，其具有较好的性能，如具有较高纯度，在高温和高湿条件下具有更好的稳定性等，可用于制备治疗伴有代偿性肝病的慢性乙型肝炎病毒感染疾病的药物。其中，所述替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐晶型A的制备方法简单、操作方便，适合工业化生产。
A new crystal form of tenofovir and its preparation method
The invention relates to the field of pharmaceutical chemistry, in particular to a new crystal form of tenofovir and elapamine semifumarate and a preparation method thereof. Among them, the new crystal type is crystal type A, which has good performance, such as high purity, better stability under high temperature and high humidity, etc., and can be used for preparing drugs for treating chronic hepatitis B virus infection diseases with compensatory liver disease. Among them, the preparation method of tenofovir eilatamine semi fumarate crystal form a is simple, convenient and suitable for industrial production.
【技术实现步骤摘要】
一种替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐新晶型及其制备方法
本专利技术涉及药物化学领域，具体地，本专利技术涉及一种替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐新晶型及其制备方法。
技术介绍
替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐(Tenofoviralafenamidehemifumarate)，又称为替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐，本专利技术中也简称为TAF，是一种新型核苷类逆转录酶抑制剂，具有较好的抗病毒效果，同时具有较好的肾脏和骨安全性，在欧美已经获批上市，用于治疗伴有代偿性肝病的慢性乙型肝炎病毒感染和成人患者，其结构如下式所示：CN103732594A描述了替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐形式，记载了替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的一种晶型(后文中提到的TAF晶型I)，熔点为131±1℃，TGA数据显示为无水晶型。WO2017203395A1公开了TAF的一种晶型(后文中提到的TAF晶型STA)，本专利技术人在研究过程中发现区别于CN103732594A或WO2017203395A1描述的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的新晶型。因药物多晶型是药品研发中的常见现象，是影响药品质量的重要因素。同一药物的不同晶型在外观、流动性、溶解度、储存稳定性、生物利用度等理化性质方面可能会有显著不同，会对药物的储存转移、应用、稳定性、疗效等产生不同的影响；为了得到有效的利于药物制剂的晶型，需要对药物的结晶行为进行深入探索探究，以得到满足生产要求的晶型。
技术实现思路
专利技术概述本专利技术提供了TAF的新晶型及其制备方法。术语定义本专利技术意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本专利技术范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本专利技术。本专利技术绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况说明书下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术等等)，以本申请为准。应进一步认识到，本专利技术的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本专利技术的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。除非另外说明，本专利技术所使用的所有科技术语具有与本专利技术所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本专利技术涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本专利技术。术语“包含”或“包括”为开放式表达，即包括本专利技术所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。术语“晶型”用来描述固体化合物的存在状态，描述晶体内部的离子、原子或分子组成、对称性质与周期排列规律的多种参量集合体。术语“晶格水”是指在晶体中与化合物结合的水分子，不同于吸附水。术语“相对强度”是指将归属于某一晶型的一组衍射峰中的第一强峰的强度定义为100％时，其它峰的强度与第一强峰的强度的比值。在本专利技术的上下文中，X-射线粉末衍射图中的2θ(又称2theta或衍射峰)值均以度(°)为单位。当提及图谱和/或图中数据，术语“衍射峰”是指本领域的技术人员不会归属于背景噪音的一个特征。所述晶型的X-射线粉末衍射峰，其X-射线粉末衍射图谱的2θ或衍射峰的量度有实验误差，在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，X-射线粉末衍射图谱的2θ或衍射峰的量度可能会略有差别，所述实验误差或差别的数值可能是+/-0.2个单位或+/-0.1个单位或+/-0.05个单位，因此所述2θ或衍射峰的数值不能视为绝对的。所述晶型的差示扫描量热曲线(DSC)有实验误差，在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，吸热峰的位置和峰值可能会略有差别，实验误差或差别的数值可能小于等于5℃，或小于等于4℃，或小于等于3℃，或小于等于2℃，或小于等于1℃，因此所述DSC吸热峰的峰位置或峰值的数值不能视为绝对的。所述晶型的热重分析(TGA)有实验误差，在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，失重温度和失重的量可能会略有差别，实验误差或差别的数值可能是大约+/-0.1个单位，大约+/-0.05个单位，或者大约+/-0.01个单位，因此所述失重温度和失重的量的数值不能视为绝对的。在本专利技术上下文中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现1％，2％，或5％等差异。术语“室温”是指温度在大约15℃-32℃或大约20℃-30℃或大约23℃-28℃或大约25℃。专利技术详述专利技术人通过研究开发了TAF的新晶型及其制备方法。第一方面，专利技术人通过研究开发了TAF的新晶型，所述新晶型为晶型A，晶型A可以是含有晶格水的水合物。本专利技术所述的TAF的新晶型，具有良好的性能，纯度高；引湿性低；在稳定性方面良好，有利于储存，从而符合药物稳定性的要求；并且在治疗伴有代偿性肝病的慢性乙型肝炎病毒感染的效果突出，因此可用于制备治疗伴有代偿性肝病的慢性乙型肝炎病毒感染疾病的药物。在一些实施例中，TAF晶型A含有0.5％-2％的水分。在一些实施方式中，TAF晶型A含有0.65％-1.5％的水分。在一些实施方式中，TAF晶型A中每分子替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐含有0-0.5分子的晶格水。TAF晶型A，具有如下特性：其X-射线粉末衍射图中在2θ为5.3，11.3，15.0，19.0和21.9度的位置有衍射峰。一些实施方案中，TAF晶型A的X-射线粉末衍射图中在2θ为5.3，7.5，11.3，13.0，15.0，17.8，19.0，19.6，21.9，22.5和24.5度的位置有衍射峰。一些实施方案中，TAF晶型A的X-射线粉末衍射图中在2θ为5.3，7.5，10.5，11.3，13.0，14.4，15.0，17.8，18.7，19.0，19.6，21.3，21.9，22.5，24.5，26.6和27.1度的位置有衍射峰。一些实施方案中，TAF晶型A的X-射线粉末衍射图中在2θ为5.3，7.5，10.5，11.3，12.0，13.0，14.4，15.0，16.2，17.8，18.7，19.0，19.6，21.3，21.9，22.5，24.0，24.5，26.6和27.1度的位置有衍射峰。一些实施方案中，TAF晶型A的X-射线粉末衍射图中在2θ为5.3，7.5，10.5，11.3，12.0，13.0，14.4，15.0，15.9，16.2，17.8，18.7，19.0，19.6，21.3，21.9，22.5，23.7，24.0，24.5，26.6和27.1度的位置有衍射峰。一些实施方案中，TAF晶型A的X-射线粉末衍射图中在2θ为5.3，7.5，10.5，11.3，12.0，13.0，14.4，15.0，15.9，16.2，17.8，18.7，19.0，19.6，21.3，21.9，22.5，23.7，24.0，24.5，25.5，26.6，27.1和28.2度的位置有衍射峰。一些实施方案中，其X-射线粉末衍射图基本上如图1所示，其中衍射角2θ为19.6的峰的相对强度大于50％，或者大于60％，或者大于70％，或者大于80％，或者大于90％，或者大于99％。所述TAF晶型A，还具有如下特性：其差示扫描量热曲线(DSC)在106℃-115℃和12本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐的一种晶型，所述晶型为晶型A，其特征在于，使用Cu‑Kα辐射，所述晶型A的X‑射线粉末衍射图中在2θ值为5.3，7.5，11.3，13.0，15.0，17.8，19.0，19.6，21.9，22.5和24.5度处具有特征峰。
【技术特征摘要】
2018.05.03 CN 20181041517571.替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐的一种晶型，所述晶型为晶型A，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述晶型A的X-射线粉末衍射图中在2θ值为5.3，7.5，11.3，13.0，15.0，17.8，19.0，19.6，21.9，22.5和24.5度处具有特征峰。2.根据权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述晶型A的X-射线粉末衍射图中在2θ值为5.3，7.5，10.5，11.3，13.0，14.4，15.0，17.8，18.7，19.0，19.6，21.3，21.9，22.5，24.5，26.6和27.1度处具有特征峰。3.根据权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述晶型A的X-射线粉末衍射图基本上如图1所示。4.根据权利要求1-3任一项所述的晶型，其特征在于，所述晶型A的差示扫描量热曲线在106℃-115℃和129℃-135℃处具有吸热峰，或者所述晶型A的差示扫描量热曲线在109℃-112℃和131℃-133℃处具有吸热峰。...
【专利技术属性】
技术研发人员：黄翠，姚加，谷慧科，李利锋，陈勇，罗忠华，黄芳芳，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，乳源县永星技术服务有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44
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