本发明专利技术涉及在对象中治疗和预防金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)感染和/或由金黄色葡萄球菌感染导致的状况的方法，所述方法包括施用抑制金黄色葡萄球菌与CXCR1/CXCR2和DARC细胞受体相互作用的组合物。本发明专利技术还涉及用于实现这些和其他方法的新型组合物。
Cellular factors involved in the cytotoxicity of Staphylococcus aureus leukocytocin: new therapeutic targets
The invention relates to a method for treating and preventing Staphylococcus aureus infection and / or a condition caused by Staphylococcus aureus infection in a subject, the method comprising the application of a composition for inhibiting the interaction of Staphylococcus aureus with CXCR1 / CXCR2 and DARC cell receptors. The invention also relates to novel compositions for implementing these and other methods.
【技术实现步骤摘要】
参与金黄色葡萄球菌杀白细胞素的细胞毒性的细胞因素：新型治疗靶点本申请是申请号为201480045457.2、申请日为2014年6月18日、专利技术名称为“参与金黄色葡萄球菌杀白细胞素的细胞毒性的细胞因素：新型治疗靶点”的中国专利技术专利申请的分案申请，原申请为国际申请号为PCT/US2014/043021的国家阶段申请，该国际申请要求申请日为2013年6月18日，申请号为61/836,516的美国临时申请的优先权。专利
本专利技术涉及治疗和预防金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)感染的方法，以及鉴定用于治疗和预防金黄色葡萄球菌感染的新疗法的方法。
技术介绍
金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus(S.aureus))是共生地定植在25％以上人群中的细菌。一旦进入血液中，金黄色葡萄球菌的传播会导致众多疾病。金黄色葡萄球菌是导致院内感染的主要原因，是感染性心内膜炎以及皮肤和软组织感染最常见的病原体，并且是导致食源性疾病的四大因素之一。总之，估计在美国的医院中每年有超过120万名患者感染金黄色葡萄球菌。由于出现了抗生素耐药菌株(即MRSA株)金黄色葡萄球菌对人类健康的威胁进一步突显，包括对万古霉素耐药的菌株，这种抗生素被认为是抵抗金黄色葡萄球菌感染的最后防线。这些事实凸显了研发针对这种重要病原体的新型疗法的重要性。金黄色葡萄球菌作为人类病原体的成功之处部分地在于这种细菌能够通过产生大量分泌进入细胞外环境中的毒力因子清除宿主的免疫系统(Foster,T.J.“ImmuneEvasionbyStaphylococci,”Nat.Rev.Microbiol.3:948-58(2005))。其中，对双组分、形成孔的白细胞毒素尤其引人注目，因为其靶向并杀伤参与感染控制的多种免疫细胞(Vandenesch等，“StaphylococcusaureusHemolysins,Bi-ComponentLeukocidins,andCytolyticPeptides:ARedundantArsenalofMembrane-DamagingVirulenceFactors？”Front.Cell.Infect.Microbiol.2:12(2012)；Alonzo&Torres,“BacterialSurvivalAmidstanImmuneOnslaught:TheContributionoftheStaphylococcusaureusLeukotoxins.PLoSPathog.9:e1003143(2013))。在这些免疫细胞中，白细胞毒素杀死称为“PMN”的多型核细胞，该细胞通过吞噬的方式杀灭入侵的微生物，因此其作为感染的初始屏障发挥作用(Rigby&DeLeo,“NeutrophilsinInnateHostDefenseAgainstStaphylococcusaureusInfections,”Semin.Immunopathol.34:237-59(2012))。每个白细胞毒素由两个亚基组成，“S”和“F”型，其一起作用在靶细胞膜上形成八聚体孔(Yamashita等，“CrystalStructureoftheOctamericPoreofStaphylococcalGamma-HemolysinRevealstheBeta-BarrelPoreFormationMechanismbyTwoComponents,”Proc.Nat’l.Acad.Sci.U.S.A.108:17314-9(2011))，最终导致细胞死亡。临床相关的金黄色葡萄球菌菌株能够产生多达五种不同的双组分白细胞毒素：Panton-Valentine杀白细胞素(PVL或LukFS-PV)、杀白细胞素E/D(LukED)、γ-溶血素(HlgAB和HlgCB)和杀白细胞素A/B(LukAB；也称为LukGH)(Vandenesch等，“StaphylococcusaureusHemolysins,Bi-ComponentLeukocidins,andCytolyticPeptides:ARedundantArsenalofMembrane-DamagingVirulenceFactors？”Front.Cell.Infect.Microbiol.2:12(2012)；Alonzo&Torres,“BacterialSurvivalAmidstanImmuneOnslaught:TheContributionoftheStaphylococcusaureusLeukotoxins.PLoSPathog.9:e1003143(2013))。这些毒素均能够靶向并杀死人PMN，但是其也对其他白细胞显示出趋向性(Alonzo&Torres,“BacterialSurvivalAmidstanImmuneOnslaught:TheContributionoftheStaphylococcusaureusLeukotoxins.PLoSPathog.9:e1003143(2013)；Gravet等，“CharacterizationofaNovelStructuralMember,LukE-LukD,oftheBi-ComponentStaphylococcalLeucotoxinsFamily,”FEBSLett.436:202-8(1998)；Morinaga等，“Purification,CloningandCharacterizationofVariantLukE-LukDWithStrongLeukocidalActivityofStaphylococcalBi-ComponentLeukotoxinFamily,”Microbiol.Immunol.47:81-90(2003)；Perret等，“Cross-TalkBetweenStaphylococcusaureusLeukocidins-IntoxicatedMacrophagesandLungEpithelialCellsTriggersChemokineSecretioninanInflammasome-DependentManner,”Cell.Microbiol.14:1019-36(2012))，这表明金黄色葡萄球菌利用白细胞毒素耗尽负责保护机体避免感染的免疫细胞。除了白细胞以外，HlgAB、HlgCB和LukED也能够裂解红细胞(RBC)(Morinaga等，“Purification,CloningandCharacterizationofVariantLukE-LukDWithStrongLeukocidalActivityofStaphylococcalBi-ComponentLeukotoxinFamily,”Microbiol.Immunol.47:81-90(2003))，其能够利用从RBC中释放的血红蛋白作为铁源供金黄色葡萄球菌体内生长(Torres等，“StaphylococcusaureusFurRegulatestheExpressionofVirulenceFactorsThatCont本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种组合物，所述组合物包含：分离的杀白细胞素E(LukE)蛋白或其多肽，所述LukE蛋白包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列、具有非功能性CXCR1/CXCR2结合结构域，其中在SEQ ID NO:4的氨基酸残基182‑196的氨基酸序列内的一个或多个氨基酸残基被取代或缺失；和药学上可接受的运载体。
【技术特征摘要】
2013.06.18 US 61/836,5161.一种组合物，所述组合物包含：分离的杀白细胞素E(LukE)蛋白或其多肽，所述LukE蛋白包含SEQIDNO:4的氨基酸序列、具有非功能性CXCR1/CXCR2结合结构域，其中在SEQIDNO:4的氨基酸残基182-196的氨基酸序列内的一个或多个氨基酸残基被取代或缺失；和药学上可接受的运载体。2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述分离的LukE多肽包含SEQIDNO:4的氨基酸残基20-263，其中在SEQIDNO:4的氨基酸残基182-196的氨基酸序列内的一个或多个氨基酸残基被取代或缺失。3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中选自下组的SEQIDNO:4...
【专利技术属性】
技术研发人员：V·J·托雷斯，T·雷耶斯罗布莱斯，F·阿朗佐三世，
申请(专利权)人：纽约大学，
类型：发明
国别省市：美国,US
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