具有α-糖苷酶抑制活性的酰基他定类化合物、其制备方法及应用技术

本发明专利技术涉及具有α‑糖苷酶抑制活性的酰基他定类化合物及制备方法，以及该类α‑糖苷酶抑制剂在防治糖尿病等疾病方面的应用。

【技术实现步骤摘要】
具有α-糖苷酶抑制活性的酰基他定类化合物、其制备方法及应用
本专利技术属于生物医药领域，更具体地，本专利技术涉及具有α-糖苷酶抑制活性的酰基他定类化合物及制备方法，以及该类α-糖苷酶抑制剂在防治糖尿病等疾病方面的应用。
技术介绍
糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病，严重威胁人类健康的疾病，世界发病率高达2％，在发展中国家糖尿病的发病率和死亡率均呈现快速上升趋势。在中国，随着社会经济的发展和人民生活水平的提高，糖尿病患病率日渐增高，已经成为糖尿病的重灾区，每年用于糖尿病治疗的医疗支出大为增加，这表明糖尿病已经成为影响社会经济发展的一个重要因素，加大力度进行糖尿病的基础研究具有战略意义。高血糖是由于胰岛素分泌缺陷或其生物作用受损，或两者兼有引起。在临床上糖尿病一般分为I型糖尿病，II型糖尿病等。糖尿病时长期存在高血糖症状，严重高血糖时会导致各种组织，特别是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害、功能障碍，威胁人类健康。由其是随着生活方式的改变以及人口老龄化加剧，糖尿病及其并发症越来越成为人类健康的重要威胁。现有技术中，II型糖尿病的临床治疗药物的主要类别包括：双胍类糖尿病药物(二甲双胍、或苯乙双胍)、磺酰脲类糖尿病药物(格列本脲、格列吡嗪、格列齐持、格列波脲、格列美脲、或格列喹酮)、葡萄糖苷酶抑制剂类药物(阿卡波糖、伏格利波糖、或米格列醇)、胰岛素增敏类药物(环格列酮、曲格列酮、罗格列酮、或吡格列酮)、醛糖还原酶抑制剂类药物(阿司他丁、依帕司他、波拉司他、或托瑞司他)、促胰岛素释放类药物(瑞格列奈)、或那格列奈)。尽管已经开发了多种类的糖尿病治疗药物，但是，也有较多的负面因素制约着一些药物的应用。例如，研究发现胰高血糖素受体拮抗剂由于主要为钒类化合物，在骨骼、肾脏和肝脏易产生蓄积，并引起呕吐、脱水等不良反应。双胍类口服降血糖药可能导致乳酸性中毒，苯乙双胍和丁双胍就是由于这种严重的不良反应而停止销售。α-糖苷酶抑制剂阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇均来源于放线菌发酵产物，这类化合物均为氨基寡糖类化合物。另外还有一些α-糖苷酶抑制活性的氨基寡糖类化合物也先后被报道，如isovalertatins、acarviostatins等。尽管它们在临床上具有一定的缓解作用，但是疗效仍然有待提高。因此，本领域还需要寻找新的具有更高生物安全性的药物，以满足临床用药需求。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供具有α-糖苷酶抑制活性的酰基他定类化合物及制备方法，以及该类α-糖苷酶抑制剂在治疗糖尿病等疾病方面的应用。在本专利技术的第一方面，提供式(I)所示化合物或其异构体、溶剂合物或前体，或其盐，其中，n为1～5的正整数；m或t独立地为1～10的正整数；R1～R6中至少一个基团(如1～5个基团，更特别如1，2，3，4个)为-O-Z，该Z为酰基；R1～R6中其余基团各自独立地选自：羟基、氢、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4链炔基、卤素；R1’～R6’，R1”～R6”，Ra，Rb各自独立地选自：羟基、氢、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4链炔基、卤素；Y1～Y4各自独立地选自：O、氨基、S；X2～X6各自独立地选自：O、S。在一个优选例中，所述的式(I)所示化合物或其异构体、溶剂合物或前体，或其盐，其特征在于，n为1，2或3的正整数；或m为1～6的正整数，如2，3，4，5；或t为1～6的正整数，如2，3，4，5。在另一优选例中，所述的式(I)所示化合物或其异构体、溶剂合物或前体，或其盐中，所述的酰基包含2～8个碳原子；较佳地包含2～6个，如为2，3，4，5个碳原子；更佳地，所述的酰基包括：乙酰基，丙酰基，丁酰基，戊酰基。在另一优选例中，所述的式(I)所示化合物或其异构体、溶剂合物或前体，或其盐，所述的酰基为经取代或未经取代的酰基。在另一优选例中，-O-Z基团不在R2位上。在另一优选例中，所述的经取代的酰基的取代基包括：羟基、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4链炔基、卤素。在另一优选例中，所述的R1～R6中其余基团，R1’～R6’，R1”～R6”，Ra，Rb各自独立地选自：羟基、氢、C1-C2烷基、C2-C3链烯基、C2-C3链炔基、卤素。在另一优选例中，R1’～R6’，R1”～R6”，Ra，Rb为羟基。在另一优选例中，X2～X5为O；Y2～Y4为O。在另一优选例中，该化合物选自：在本专利技术的另一方面，提供一种制备所述的式(I)化合物的方法，包括：培养海洋链霉菌HO1518，获得培养产物(较佳地为培养上清液)，从中分离获得所述的式(I)化合物。在一个优选例中，对培养产物进行纯化，从不同的洗脱液中，分离不同的式(I)化合物。在本专利技术的另一方面，提供所述的式(I)所示化合物或其异构体、溶剂合物或前体，或其盐的用途，用于：抑制α-糖苷酶，或制备抑制α-糖苷酶的组合物；或制备预防、缓解或治疗糖尿病的组合物(包括食品、保健品或药物组合物)。在本专利技术的另一方面，提供一种用于抑制α-糖苷酶或用于预防、缓解或治疗糖尿病的组合物，包含：所述的式(I)所示化合物或其异构体、溶剂合物或前体，或其盐；和食品学或药学上可接受的载体。在一个优选例中，所述的式(I)所示化合物或其异构体、溶剂合物或前体，或其盐在药物组合物中是有效量的；较佳地，所述的有效量按照重量含量为0.001-50％，0.01-30％或0.05-10％等。在另一优选例中，所述的组合物的剂型包括但不限于：粉剂、注射剂、散剂、溶液剂、片剂、丸剂、胶囊剂、控速释剂、输液剂、混悬剂、颗粒或糖浆。在本专利技术的另一方面，提供一种用于抑制α-糖苷酶或用于预防、缓解或治疗糖尿病的药盒，所述的药盒中包括所述的组合物。在一个优选例中，所述的糖尿病为：II型糖尿病。在本专利技术的另一方面，提供一种抑制α-糖苷酶的方法，所述方法包括：以所述的化合物对α-糖苷酶或含有α-糖苷酶的体系(包括离体体系)进行处理，从而抑制α-糖苷酶的活性。在一个优选例中，所述的抑制α-糖苷酶的方法为非诊断或治疗性的方法。在本专利技术的另一方面，提供一种预防、缓解或治疗糖尿病的方法，所述方法包括：给予需要治疗的对象有效量的所述的式(I)所示化合物或其异构体、溶剂合物或前体，或其盐。在本专利技术的另一方面，提供一种提高氨基寡糖类化合物对于α-糖苷酶的抑制活性的方法，包括：在氨基寡糖类化合物加上至少一个酰基基团。在本专利技术的另一方面，提供一种海洋链霉菌，其在中国典型培养物保藏中心的保藏号为CCTCCNO:M2018176HO1518。在本专利技术的另一方面，提供所述海洋链霉菌或其培养物的用途，用于产生所述的式(I)所示化合物。在本专利技术的另一方面，提供一种产生权利要求1所述的式(I)所示化合物的方法，所述方法包括：培养所述的海洋链霉菌，从其培养产物中分离所述的式(I)所示化合物。本专利技术的其它方面由于本文的公开内容，对本领域的技术人员而言是显而易见的。附图说明图1A、酰基他定新化合物I-1、H-3的质谱裂解规律示意图。图1B、I-1的HRESIMS/MS图谱。图1C、H-3的HRESIMS/MS图谱。图2A、酰基他定新化合物G-1，G-2和K-1的质谱裂解规律示意图。图2B、G-1的HRESIMS/MS图谱。图2C、G-2的HRESIMS/MS图谱本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)所示化合物或其异构体、溶剂合物或前体，或其盐，

【技术特征摘要】
2018.04.16 CN 20181033785661.式(I)所示化合物或其异构体、溶剂合物或前体，或其盐，其中，n为1～5的正整数；m或t独立地为1～10的正整数；R1～R6中至少一个基团为-O-Z，该Z为酰基；R1～R6中其余基团各自独立地选自：羟基、氢、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4链炔基、卤素；R1’～R6’，R1”～R6”，Ra，Rb各自独立地选自：羟基、氢、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4链炔基、卤素；Y1～Y4各自独立地选自：O、氨基、S；X2～X6各自独立地选自：O、S。2.如权利要求1所述的式(I)所示化合物或其异构体、溶剂合物或前体，或其盐，其特征在于，n为1，2或3的正整数；或m为1～6的正整数；或t为1～6的正整数。3.如权利要求1所述的式(I)所示化合物或其异构体、溶剂合物或前体，或其盐，其特征在于，所述的酰基包含2～8个碳原子；较佳地包含2～6个碳原子；更佳地，所述的酰基包括：乙酰基，丙酰基，丁酰基，戊酰基。4.如权利要求1所述的式(I)所示化合物或其异构体、溶剂合物或前体，或其盐，其特征在于，所述的酰基为经取代或未经取代的酰基。5.如权利要求1所述的式(I)所示化合物或其异构体、溶剂合物或前体，或其盐，其特征在于，所述的R1～R6中其余基团，R1’～R6’，R1”～R6”，Ra，Rb各自独立地选自：羟基、氢、C1-C2烷基、C2-C3链烯基、C2-C3链炔基、卤素。6.如权利要求1所述的式(I)所示化合物或其异构体、溶剂合物或前体，或其盐，其特征在于，R1’～R6’，R1”～R6”，Ra，Rb为羟基。7.如权利要求1所述的式(I)所示化合物或其异构体、溶剂合物或前体，或其盐，其特征在于，X2～X5为O；Y2～Y4为O。8.如权利要求1所述的式(I)所示化合物或其异构体、溶剂合物或前体，或其...

【专利技术属性】
技术研发人员：王勇，鄂恒超，刘海利，
申请(专利权)人：中国科学院上海生命科学研究院，
类型：发明
国别省市：上海,31