本发明专利技术提供一种4‑氟‑5‑羟基‑2‑甲基‑1H‑吲哚的制备方法，利用2‑氟‑3‑卤代‑6‑硝基甲苯为原料，与醇经取代反应制备2‑氟‑3‑GO取代基‑6‑硝基甲苯，然后与原乙酸三酯经缩合反应得到1‑(2‑氟‑3‑GO取代基‑6‑硝基苯基)‑2‑烷氧基丙烯，再经还原‑环化反应得到4‑氟‑5‑羟基‑2‑甲基‑1H‑吲哚。本发明专利技术方法安全绿色，操作简便，成本低，选择性高，最终产物收率和纯度高。
【技术实现步骤摘要】
一种4-氟-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚的制备方法
本专利技术涉及一种4-氟-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚的制备方法，属于医药化学
技术介绍
盐酸安罗替尼(AnlotinibHydrochloride)，是一种我国自主研发的新型多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能有效抑制VEGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit等激酶，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用。盐酸安罗替尼于2015年获得美国FDA授予治疗卵巢癌的孤儿药资格认定，目前用于晚期NSCLC三线治疗的Ⅲ期研究(ALTER-0303)并成功达到治疗终点，并已进入中国CFDA快速评审通道，有望成为中国晚期NSCLC三线治疗标准，并于治疗卵巢癌、子宫内膜癌和其它多种癌症如软组织肉瘤、胃癌、结直肠癌、甲状腺髓样癌、分化型甲状腺癌以及食管鳞癌中呈现出良好的治疗前景。西地尼布(Cediranib)，又称为AZD2171，是阿斯利康公司开发的一种泛血管内皮生长因子(pan-VEGF)受体酪氨酸激酶的强效抑制剂，西地尼布和奥拉帕尼(Olaparib)复配可以用于治疗复发性卵巢癌，且两药有很好的协同作用和耐受性，疗效和尼拉帕尼相当，但是具有用药方便，治疗成本低等优点。而4-氟-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚(Ⅰ)是制备盐酸安罗替尼和西地尼布的关键中间体。盐酸安罗替尼、西地尼布和4-氟-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚(Ⅰ)的结构式如下所示；专利文献CN101809012A描述了三种盐酸安罗替尼的合成路线，专利文献CN103275069A和CN102603718A提出了西地尼布的制备方法，其中均使用4-氟-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚作为关键中间体，但是关于4-氟-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚的制备方法报道较少。目前，其制备方法主要报道如下：专利文献US2011257395和WO2008053221描述了4-氟-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚的制备方法，以2,3,4-三氟硝基苯为原料，和乙酰乙酸叔丁酯于强碱醇钠存在下制备2-(2,3-二氟-6-硝基苯基)-3-氧代正丁酸叔丁酯，然后和TritonB(N,N,N-三甲基苯甲铵氢氧化物)反应取代硝基对位氟原子制备2-(2-氟-3-羟基-6-硝基苯基)-3-氧代正丁酸叔丁酯，再经硫酸水溶液水解脱羧得到1-(2-氟-3-羟基-6-硝基苯基)丙基-2酮，经保险粉还原环化制备4-氟-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚，报道总收率为50.3％，反应过程描述为以下合成路线1。中国专利文献CN102603718A以2,3,4-三氟硝基苯为原料，和乙酰乙酸乙酯于强碱乙醇钠存在下制备2-(2,3-二氟-6-硝基苯基)-3-氧代正丁酸乙酯，然后于浓盐酸和冰醋酸组成的混酸下水解脱羧得到1-(2,3-二氟-6-硝基苯基)丙基-2酮，在和苄醇取代硝基对位氟原子制备1-(3-苄氧基-2-氟-6-硝基苯基)丙基-2-酮，经保险粉还原环化得到5-苄氧基-4-氟-2-甲基-1H-吲哚，再经钯炭催化氢解得到4-氟-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚，报道总收率为44.3％，反应过程描述为以下合成路线2。以上两种方法制备路线步骤多，2,3,4-三氟硝基苯和乙酰乙酸酯碳负离子发生取代反应时，硝基邻位和对位的氟原子反应活性相当，选择性低，产品纯化要求高。另外所用2,3,4-三氟硝基苯、强碱、TritonB等价格高，水解脱羧耗酸量大，废水量大，环保性差，不利于绿色工业化生产和成本降低。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术提供一种安全绿色、操作简便、成本低的4-氟-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚的制备方法。本专利技术的方法选择性高，最终产物收率和纯度高。术语说明：式Ⅱ化合物：2-氟-3-卤代-6-硝基甲苯；式Ⅲ化合物：2-氟-3-GO取代基-6-硝基甲苯，其中GO为苄氧基、对甲基苄氧基或对甲氧基苄氧基；式IV化合物：1-(2-氟-3-GO取代基-6-硝基苯基)-2-烷氧基丙烯，其中GO为苄氧基、对甲基苄氧基或对甲氧基苄氧基；式Ⅰ化合物：4-氟-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚。本说明书中的化合物编号与结构式编号完全一致，具有相同的指代关系，以化合物结构式为依据。一种4-氟-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚的制备方法，包括步骤：(1)于溶剂A中，在缚酸剂的存在下，式Ⅱ化合物与通式为GOH的醇经取代反应制备式Ⅲ化合物；其中，式Ⅱ化合物结构式中，X为Cl、Br或I；通式为GOH的醇和式III化合物结构式中，G具有相同的含义，为苄基、对甲基苄基或对甲氧基苄基；(2)于溶剂B中或无溶剂的存在下，在催化剂1的作用下，式Ⅲ化合物与原乙酸三酯经缩合反应得到式IV化合物；其中，式IV化合物结构式中，R为甲基或乙基，G的含义与式III化合物结构式中G的含义相同；(3)于溶剂C中，在催化剂2的作用下，式IV化合物经还原-环化反应得到4-氟-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚(Ⅰ)。根据本专利技术，优选的，步骤(1)中所述溶剂A为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊醚、1,2-二甲氧基乙烷或氯苯中的一种或两种以上的组合；所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(5-25):1；优选的，所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(7-15):1。根据本专利技术，优选的，步骤(1)中所述缚酸剂为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯或碳酸钙中的一种或两种以上的组合。根据本专利技术，优选的，步骤(1)中所述缚酸剂、醇和式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.0-2.0):(1.0-2.0):1。根据本专利技术，优选的，步骤(1)中所述取代反应温度为60-150℃；优选的，所述取代反应温度为80-110℃。取代反应时间为2-10小时；优选的，取代反应时间为3-6小时。根据本专利技术，优选的，步骤(2)中所述溶剂B为环己烷、正己烷、石油醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊醚、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺或原乙酸三酯中的一种或两种以上的组合；所述溶剂B和式Ⅲ化合物的质量比为(3-15):1；优选的，所述溶剂B和式Ⅲ化合物的质量比为(5-10):1。根据本专利技术，优选的，步骤(2)中所述催化剂1为Lewis酸，优选为氯化锌、氯化铁、氯化铝或氯化亚铜；所述催化剂1的质量为式Ⅲ化合物质量的0.5％～10％；优选的，所述催化剂1的质量为式Ⅲ化合物质量的1％～5％。根据本专利技术，优选的，步骤(2)中所述原乙酸三酯为原乙酸三甲酯或原乙酸三乙酯；所述原乙酸三酯和式Ⅲ化合物的摩尔比为(1.0-6.0):1。根据本专利技术，优选的，步骤(2)中所述缩合反应温度为20-100℃；优选的，所述缩合反应温度为60-80℃。缩合反应时间为2-10小时；优选的，缩合反应时间为3-6小时。根据本专利技术，优选的，步骤(3)中所述溶剂C为甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊醚或1,2-二甲氧基乙烷中的一种或两种以上的组合；所述溶剂C和式IV化合物的质量比为(5-25):1；优选的，所述溶剂C和式IV化合物的质量比为(8-15):1。根据本专利技术，优选的，步骤(3)中所述催化剂2为钯炭或兰尼镍；优选的，钯炭的质量为式IV化合物质量的0.5％～10％；进一步优选的，钯炭的质量为式IV化合物质量的1％～5％，钯碳中钯的质量含量本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种4‑氟‑5‑羟基‑2‑甲基‑1H‑吲哚的制备方法，包括步骤：(1)于溶剂A中，在缚酸剂的存在下，式Ⅱ化合物与通式为GOH的醇经取代反应制备式Ⅲ化合物；
【技术特征摘要】
1.一种4-氟-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚的制备方法，包括步骤：(1)于溶剂A中，在缚酸剂的存在下，式Ⅱ化合物与通式为GOH的醇经取代反应制备式Ⅲ化合物；其中，式Ⅱ化合物结构式中，X为Cl、Br或I；通式为GOH的醇和式III化合物结构式中，G具有相同的含义，为苄基、对甲基苄基或对甲氧基苄基；(2)于溶剂B中或无溶剂的存在下，在催化剂1的作用下，式Ⅲ化合物与原乙酸三酯经缩合反应得到式IV化合物；其中，式IV化合物结构式中，R为甲基或乙基，G的含义与式III化合物结构式中G的含义相同；(3)于溶剂C中，在催化剂2的作用下，式IV化合物经还原-环化反应得到4-氟-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚(Ⅰ)。2.根据权利要求1所述的4-氟-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述溶剂A为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊醚、1,2-二甲氧基乙烷或氯苯中的一种或两种以上的组合；所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(5-25):1；优选的，所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(7-15):1。3.根据权利要求1所述的4-氟-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述缚酸剂为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯或碳酸钙中的一种或两种以上的组合。4.根据权利要求1所述的4-氟-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述缚酸剂、醇和式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.0-2.0):(1.0-2.0):1。5.根据权利要求1所述的4-氟-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述取代反应温度为60-150℃；优选的，所述取代反应温度为80-110℃。6.根据权利要求1所述的4-氟-5-羟基-2-甲基-1H-吲哚的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，包括以下条件中的一项或多项：a、所述溶剂B为环己烷、正己烷、石油醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊醚、...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘月盛，戚聿新，王保林，鞠立柱，张明峰，
申请(专利权)人：新发药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37
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