一种艾瑞昔布的制备方法技术

本发明专利技术提供一种艾瑞昔布的制备方法，该方法利用ɑ‑正丙胺基‑4‑甲磺酰基苯乙酮(Ⅱ)和4‑甲基苯乙酸酯(Ⅲ)为主要原料，经酰胺化反应得到N‑正丙基‑N‑对甲磺酰苯甲酰基甲基‑4‑甲基苯乙酰胺(Ⅳ)，然后于碱和酯作用下经分子内环化反应得到艾瑞昔布(Ⅰ)。本发明专利技术方法合成路线简短，操作简便，易于纯化，对设备要求低，易于实现，废水产生量少，绿色环保，适合大规模工业化生产；同时本发明专利技术反应选择性好，副产物少，产物收率和纯度高。

【技术实现步骤摘要】
一种艾瑞昔布的制备方法
本专利技术涉及一种艾瑞昔布的制备方法，属于医药化学

技术介绍
艾瑞昔布(Ⅰ)，英文名为Imrecoxib，商品名为“恒扬”，化学名称为N-正丙基-3-对甲基苯基-4-对甲磺酰基苯基-2,5-二氢-1H-2-吡咯烷酮，是由江苏恒瑞医药公司研发的一种高度选择性环氧合酶-2(COX-2)抑制剂，为中国1.1类非甾体抗炎镇痛药(NSAIDs)，主要通过抑制COX-2，从而抑制炎性前列腺素的产生，其抗炎镇痛作用良好，其作用机制较少抑制COX-1，因此很少影响生理保护功能，副作用小，临床不良反应较少，于2011年经CFDA批准上市，用于缓解骨关节炎的疼痛症状，适用于男性以及非育龄期且无生育要求的妇女。艾瑞昔布化学结构式如下所示：目前，艾瑞昔布的合成路线主要有以下三种。一、专利文献US2004029951和文献“中国医药工业杂志，2017,48(4)，492-494”以对甲磺酰基苯乙酮为原料，经溴代制得a-溴代对甲磺酰基苯乙酮，然后经硼氢化钠还原、消除氢溴酸得到2-对甲磺酰基苯基环氧乙烷，与正丙胺开环加成反应生成N-正丙基-β-羟基-4-甲磺酰基苯乙胺，再与对甲基苯乙酰氯或对甲基苯乙酸-N,N'-羰基二咪唑(CDI)经酰胺化反应制备N-正丙基-N-[2-羟基-2-对甲磺酰基苯基乙基]对甲基苯乙酰胺，经Jone′s试剂或吡啶三氧化铬氧化羟基得到N-正丙基-N-对甲磺酰苯甲酰基甲基对甲基苯乙酰胺，最后在碱性介质作用下经缩合反应制得艾瑞昔布。上述两篇文献中的总收率分别为26.1％和38.5％(以2-对甲磺酰基苯基环氧乙烷计)，相应的反应过程描述为以下合成路线1。但合成路线1路线长，操作繁琐，反复涉及中间体价态变化，涉及还原，氧化步骤，特别是氧化步骤用到Jones试剂或三氧化铬-吡啶等氧化剂，氧化步骤产率低，需先采用柱色谱纯化，再经重结晶得成品，不易分离纯化，难以完全去除中间体和产品中的金属铬残留，废水量大，不适用于大规模生产。二、中国专利文献CN102206178A以对甲磺酰基苯乙酮为原料，经溴代反应得到α-溴代对甲磺酰基苯乙酮，然后和对甲基苯乙酸酯化、成环制备4-(4-甲磺酰基苯基)-3-(4-甲基苯基)-2,5-二氢呋喃-2-酮，再和乙酸、正丙胺高温下反应制备艾瑞昔布，总收率34.3-35.2％(以对甲磺酰基苯乙酮计)，相应的反应过程描述为以下合成路线2。尽管合成路线2路线短，但是所涉及中间体α-溴代对甲磺酰基苯乙酮稳定性差，副产物较多，最后一步需要高温反应(160℃，8h)或使用高沸点的溶剂(如乙酸、磷酸)，对设备要求较高，且高温下反应选择性低，产品收率低(72.8-80.0％)，不利于终产物的质量保证，不利于工业化生产。三、中国专利文献CN104193664A以对甲基苯乙酰卤(氯或溴)和正丙胺经酰胺化反应得到N-正丙基对甲基苯乙酰胺，然后和ɑ-溴(氯)代对甲磺酰基苯乙酮于醇钠作用下环化制备艾瑞昔布，报道总收率87.0％(以对甲基苯乙酰卤计)，相应的反应过程描述为以下合成路线3。但合成路线3同样涉及中间体α-溴(氯)代对甲磺酰基苯乙酮所带来的弊端。另外N-正丙基对甲基苯乙酰胺的酰胺反应官能团反应活性低，存在O-取代副反应，同时α-溴(氯)代对甲磺酰基苯乙酮易于被过量的醇钠和副产的氢氧化钠所破坏，不利于保证产物质量，不利于工业化生产。由上述可知，尽管艾瑞昔布药效良好，但是其现有制备工艺和纯化方法繁琐，以至于无法进一步降低其价格和纳入医保目录范畴，为了降低艾瑞昔布成本和满足广大患者的治疗需求，建立一条操作简便、工艺简短稳定、高纯度和高产率的艾瑞昔布工业化制备方法，具有重要意义。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术提供一种操作简便、工艺简短稳定、高纯度和高产率的艾瑞昔布工业化制备方法。本专利技术方法合成路线简短，操作简便，易于纯化，对设备要求低，易于实现，废水产生量少，绿色环保，适合大规模工业化生产；同时本专利技术反应选择性好，副产物少，产物收率和纯度高。术语说明：式Ⅱ化合物：ɑ-正丙胺基-4-甲磺酰基苯乙酮(Ⅱ)；式Ⅲ化合物：4-甲基苯乙酸酯(Ⅲ)；式Ⅳ化合物：N-正丙基-N-对甲磺酰苯甲酰基甲基-4-甲基苯乙酰胺(Ⅳ)。本说明书中，化合物编号与结构式编号完全一致，具有相同的指代关系，以化合物结构式为依据。一种艾瑞昔布的制备方法，包括步骤：(1)于溶剂A中，式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物经酰胺化反应得到式Ⅳ化合物；(2)于溶剂B中，在碱和酯存在下，式Ⅳ化合物经分子内环化反应，得到艾瑞昔布(Ⅰ)；其中，式Ⅲ化合物中R为-CH3、-C2H5、-C3H7或-C4H9。根据本专利技术，优选的，步骤(1)中所述溶剂A为甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺或氯苯中的一种或两种以上的组合；所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(1-10):1；优选的，所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(2-5):1。根据本专利技术，优选的，步骤(1)中所述式Ⅲ化合物和式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.0-1.2):1。根据本专利技术，优选的，步骤(1)中所述酰胺化反应温度为50-120℃；优选的，所述酰胺化反应温度为70-100℃。酰胺化反应时间为2-10小时；优选的，酰胺化反应时间为4-6小时。根据本专利技术，优选的，步骤(2)中所述溶剂B为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊醚、1,2-二甲氧基乙烷、乙腈或氯苯中的一种或两种以上的组合；所述溶剂B和式Ⅳ化合物的质量比为(3-15):1；优选的，所述溶剂B和式Ⅳ化合物的质量比为(6-10):1。根据本专利技术，优选的，步骤(2)中所述碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氨基锂或二异丙基氨基锂(LDA)中的一种或两种以上的组合；所述式Ⅳ化合物和碱的摩尔比为(0.5-1.5):1。根据本专利技术，优选的，步骤(2)中所述酯为乙酸乙酯、乙酸甲酯或乙酸异丙酯；所述酯和式Ⅳ化合物的摩尔比为(1.0-1.5):1。所述酯用于缓冲副产氢氧化物对原料和产物的副反应。根据本专利技术，优选的，步骤(2)中所述环化反应温度为20～80℃；优选的，所述环化反应温度为40～60℃。环化反应时间为2～8小时；优选的，环化反应时间为3-5小时。根据本专利技术，优选的，步骤(2)中由式Ⅳ化合物制备艾瑞昔布(Ⅰ)的方法包括步骤：将碱和酯溶于溶剂B中，于15-75℃下滴加式Ⅳ化合物，1-3小时滴加完毕，然后于20～80℃发生分子内环化反应，即得艾瑞昔布(Ⅰ)。本专利技术的制备步骤描述为以下合成路线4：其中，R为-CH3、-C2H5、-C3H7或-C4H9。本专利技术的技术特点和有益效果：1.本专利技术描述了一种艾瑞昔布的制备方法，利用ɑ-正丙胺基-4-甲磺酰基苯乙酮(Ⅱ)和4-甲基苯乙酸酯(Ⅲ)为主要原料，经酰胺化反应得到N-正丙基-N-对甲磺酰苯甲酰基甲基-4-甲基苯乙酰胺(Ⅳ)，然后于碱作用下经分子内环化反应得到艾瑞昔布(Ⅰ)。2、本专利技术所用原料价廉易得，工艺简短稳定、条件温和，操作简便，对设备要求低，易于实现，只需要两步即可制得艾瑞昔布，成本低，且废水产生量少，绿色环保；本专利技术最终产物分离纯化方法简单，不需要采用繁琐的柱色谱纯化；本专利技术所用原料以及所涉及到的中间体稳定性好，反应官能团位点单一，所涉及单元反应选择性高，反应专一性强本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种艾瑞昔布的制备方法，包括步骤：(1)于溶剂A中，式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物经酰胺化反应得到式Ⅳ化合物；(2)于溶剂B中，在碱和酯存在下，式Ⅳ化合物经分子内环化反应，得到艾瑞昔布(Ⅰ)；

【技术特征摘要】
1.一种艾瑞昔布的制备方法，包括步骤：(1)于溶剂A中，式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物经酰胺化反应得到式Ⅳ化合物；(2)于溶剂B中，在碱和酯存在下，式Ⅳ化合物经分子内环化反应，得到艾瑞昔布(Ⅰ)；其中，式Ⅲ化合物中R为-CH3、-C2H5、-C3H7或-C4H9。2.根据权利要求1所述的艾瑞昔布的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述溶剂A为甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺或氯苯中的一种或两种以上的组合；所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(1-10):1；优选的，所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(2-5):1。3.根据权利要求1所述的艾瑞昔布的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述式Ⅲ化合物和式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.0-1.2):1。4.根据权利要求1所述的艾瑞昔布的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述酰胺化反应温度为50-120℃；优选的，所述酰胺化反应温度为70-100℃。5.根据权利要求1所述的艾瑞昔布的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述溶剂B为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊醚、...

【专利技术属性】
技术研发人员：戚聿新，刘月盛，钱余锋，鞠立柱，
申请(专利权)人：新发药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37