包含珀奈莫德的药物组合制造技术

本发明专利技术涉及一种药物组合，该药物组合包含第一活性成分和第二活性成分，该第一活性成分为珀奈莫德，该第二活性成分选自由特立氟胺和来氟米特构成的组。

Combination of drugs containing pernamod

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含珀奈莫德的药物组合本专利技术涉及药物组合，这些药物组合包含第一活性成分和第二活性成分，该第一活性成分为珀奈莫德(ponesimod)，该第二活性成分选自由特立氟胺(teriflunomide)和来氟米特(leflunomide)构成的组。本专利技术的药物组合适用于预防和/或治疗哺乳动物(尤其诸如人类)中与淋巴细胞介导的活化的免疫系统相关联的疾病或病症。附图说明：图1：使用珀奈莫德、特立氟胺或它们的组合从第0天开始每日处理一次的急性单相EAE大鼠的平均临床评分。数据表示为平均值+SEM；n＝10-20只/组。EAE＝实验性自身免疫脑脊髓炎；SEM＝平均值的标准误差。图2：珀奈莫德、特立氟胺或它们的组合对急性单相大鼠EAE疾病严重程度的影响，表示为在21天研究中达到的最大临床评分。数据表示为平均值+SEM；n＝10-20只/组。使用Kruskal-wallis测试，之后进行Dunn多重比较测试，**p<0.01，***p<0.001。图3：使用珀奈莫德、特立氟胺或它们的组合从第0天开始每日处理一次的急性单相EAE大鼠的平均体重。数据表示为平均值+SEM；n＝10-20只/组。图4：在急性单相大鼠EAE模型的21天研究中，珀奈莫德、特立氟胺或它们的组合对体重减轻的平均值(以百分比表示)的影响。数据表示为平均值+SEM；n＝10-20只/组。使用Kruskal-wallis测试，然后进行Dunn多重比较测试，**p<0.01。具体实施方式：1)在第一实施方案中，本专利技术涉及一种药物组合，该药物组合包含第一活性成分和第二活性成分，该第一活性成分为珀奈莫德，该第二活性成分选自由特立氟胺和来氟米特构成的组。珀奈莫德(化学名称：(R)-5-[3-氯-4-(2,3-二羟基-丙氧基)-苯[Z]亚基]-2-([Z]-丙亚氨基)-3-邻甲苯-噻唑-4-酮)是选择性S1P1受体激动剂，并且该药物的口服施用导致外周血淋巴细胞数量的一致性、持续性和剂量依赖性减少。珀奈莫德已被描述为可用于治疗和/或预防与活化的免疫系统相关联的疾病或病症(参见例如WO2005/054215和WO2009/115954)。具体地，珀奈莫德已在患有中度至重度慢性斑块状牛皮癣的患者和患有复发性缓解性多发性硬化症的患者的II期试验中显示出临床益处。目前，珀奈莫德正处于用于复发性多发性硬化症的III期临床开发中。珀奈莫德可根据如WO2005/054215、WO2008/062376和WO2014/027330中所公开的任何规程制备。特立氟胺(化学名称：(Z)-2-氰基-3-羟基-丁-2-烯酸-(4-三氟甲基苯基)-酰胺)已描述于美国专利US4,965,276、US5,459,163和US5,679,709中，以具有免疫调节特性并且适用于治疗慢性移植物抗宿主病和自身免疫疾病，诸如系统性红斑狼疮。WO02/080897公开了特立氟胺可用于治疗多发性硬化症。具体地，特立氟胺已被批准用于治疗复发形式的多发性硬化症。特立氟胺可根据本领域中已知的规程制备，该规程例如在US6,894,184中所述。2-氰基-3-羟基-丁-2-烯酸-(4-三氟甲基苯基)-酰胺可在Z-和E-立体异构体之间相互转化，其中Z-烯醇是最稳定的，并且因此是最主要的形式。来氟米特(化学名称：5-甲基-N-(4-三氟甲基)苯基)异噁唑-4-甲酰胺)一般公开于美国专利US4,087,535中，并且具体地公开于US4,284,786中，其中公开了该化合物可用于治疗多发性硬化症。在体内来氟米特代谢成活性代谢物特立氟胺，该特立氟胺负责来氟米特在体内的活性。来氟米特已被批准用于治疗患有活动性类风湿性关节炎和活动性牛皮癣关节炎的成人。来氟米特可根据本领域技术人员已知的规程制备，该规程例如在US4,284,786中所述。2)本专利技术的另一个实施方案涉及根据实施方案1)所述的药物组合，其中第一活性成分为珀奈莫德，并且第二活性成分为特立氟胺。3)本专利技术的另一个实施方案涉及根据实施方案1)所述的药物组合，其中第一活性成分为珀奈莫德，并且第二活性成分为来氟米特。4)本专利技术的另一个实施方案涉及根据实施方案1)至3)中任一项所述的药物组合，其中第一活性成分和第二活性成分被包含在单一药物组合物中。在实施方案4)的特殊情况下，其中例如第一活性成分每日施用一次，并且第二活性成分每日施用两次，每日所需的两种药物组合物中仅有一种药物组合物将含有第一活性成分和第二活性成分两者，而另一种药物组合物将仅含有第二活性成分。优选地，第一活性成分和第二活性成分每日施用一次。此外，在根据实施方案4)的药物组合的情况下，其中第一活性成分和/或第二活性成分最初根据具体给药方案施用(参见例如WO2009/115954和WO2016/091996中针对珀奈莫德所公开的剂量增加方案)，初始给药方案所需的药物组合物将含有给药方案的不同步骤所需的一定量的活性成分。5)本专利技术的另一个实施方案涉及根据实施方案1)至3)中任一项所述的药物组合，其中第一活性成分和第二活性成分被包含在分开的药物组合物中。如果第一活性成分和第二活性成分被包含在分开的药物组合物中，它们可以同时、依次或分开施用；优选地，同时或依次施用分开的药物组合物，尤其是依次施用。如果第一活性成分例如每日施用一次并且第二活性成分每日施用两次，那么分开的药物组合物优选每日同时或依次施用一次，尤其是依次施用。如果依次或分开施用，则可按一种次序或另一种次序施用分开的药物组合物。对于分开的药物组合物，每日的施用次数可相同或不同。例如，一种药物组合物可每日施用一次，并且另一种药物组合物可每日施用一次或两次。优选地，分开的药物组合物每日施用一次。此外，分开的药物组合物可通过相同或不同的施用途径施用，优选通过相同的施用途径施用。最优选地，分开的药物组合物口服施用。6)本专利技术的另一个实施方案涉及根据实施方案1)至5)中任一项所述的药物组合，该药物组合用作药剂。7)本专利技术的另一个实施方案涉及根据实施方案1)至5)中任一项所述的药物组合，该药物组合用于预防或治疗，优选治疗与淋巴细胞介导的活化的免疫系统相关联的疾病或病症。8)本专利技术的另一个实施方案涉及根据实施方案1)至5)中任一项所述的药物组合，该药物组合用于预防或治疗，优选治疗选自由以下构成的组的疾病或病症：移植器官(诸如肾、肝、心脏、肺、胰腺、角膜和皮肤)的排斥；移植物抗宿主病；自身免疫综合征，包括类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎性肠病(诸如克隆氏病(Crohn'sdisease)和溃疡性结肠炎)、牛皮癣、牛皮癣关节炎、甲状腺炎(诸如桥本甲状腺炎(Hashimoto’sthyroiditis))和葡萄膜视网膜炎；特应性疾病，诸如鼻炎、结膜炎和皮炎；哮喘；I型糖尿病；感染后自身免疫疾病(包括风湿热)和感染后肾小球肾炎；实体癌；以及肿瘤转移。9)本专利技术的另一个实施方案涉及根据实施方案1)至5)中任一项所述的药物组合，该药物组合用于预防或治疗，优选治疗选自由以下构成的组的疾病或病症：选自由肾、肝、心脏和肺构成的组的移植器官的排斥；移植物抗宿主病；自身免疫综合征，选自类风湿性关节炎、多发性硬化症、牛皮癣、牛皮癣关节炎、克隆氏病和桥本甲状腺炎；以及特应性皮炎。10本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种药物组合，所述药物组合包含第一活性成分和第二活性成分，所述第一活性成分为珀奈莫德，所述第二活性成分选自由特立氟胺和来氟米特构成的组。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2017.03.14 EP PCT/EP2017/0559941.一种药物组合，所述药物组合包含第一活性成分和第二活性成分，所述第一活性成分为珀奈莫德，所述第二活性成分选自由特立氟胺和来氟米特构成的组。2.根据权利要求1所述的药物组合，其中所述第一活性成分为珀奈莫德，并且所述第二活性成分为特立氟胺。3.根据权利要求1所述的药物组合，其中所述第一活性成分为珀奈莫德，并且所述第二活性成分为来氟米特。4.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合，其中所述第一活性成分和所述第二活性成分被包含在单一药物组合物中。5.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合，其中所述第一活性成分和所述第二活性成分被包含在分开的药物组合物中。6.根据权利要求1至5中任一项所述的药物组合，所述药物组合用作药剂。7.根据权利要求1至5中任一项所述的药物组合，所述药物组合用于预防或治疗与淋巴细胞介导的活化的免疫系统相关联的疾病或病症。8.根据权利要求1至5...

【专利技术属性】
技术研发人员：马丁尼·克劳泽，蕾蒂西娅·普佐，
申请(专利权)人：埃科特莱茵药品有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH