叠氮胸苷的新用途制造技术

本发明专利技术公开了叠氮胸苷或其可接受的盐在制备细菌感染性疾病药物或制备抗生素增效剂中的应用。本发明专利技术还公开了一种组合物，所述组合物包括叠氮胸苷或其可接受的盐和抗生素替加环素。本发明专利技术阐明了叠氮胸苷可以有效恢复Tet(X)阳性耐药细菌对替加环素的敏感性，并系统评价了两者联合使用在体内外的有效性，有助于开发出一类新型的替加环素增效剂，去应对替加环素耐药细菌引起的感染性疾病。

New uses of azidothymidine

【技术实现步骤摘要】
叠氮胸苷的新用途
本专利技术属于药物
，涉及褪黑素的新用途，具体涉及叠氮胸苷在细菌感染疾病中的潜在应用，具体涉及叠氮胸苷和替加环素在体内外的协同抗菌作用。
技术介绍
替加环素属于甘氨酰四环素类抗生素，对致病菌具有广谱的抗菌活性。替加环素可以与细菌30S核糖体的A位发生特异性结合，进而阻止氨基酰tRNA进入核糖体A而抑制蛋白质的合成。近年来多重耐药革兰氏阴性肠杆菌科细菌的大量产生和传播，使得替加环素被认为是应对超级细菌的最后一道防线，特别是针对碳青霉素类抗生素耐药菌和MCR介导的多粘菌素耐药菌株。此外，替加环素也是目前日推荐应用剂量最小的抗生素，它的使用给多重耐药细菌引起的感染性疾病的治疗带来了新的希望。然而，近期多项研究表明一种质粒介导的FAD依懒性单加氧酶Tet(X3/X4)可以介导替加环素在肠杆菌科细菌中的高水平耐药，这无疑给替加环素的临床应用蒙上了一层阴影。应对超级细菌的重要策略是开发新型的抗生素，然而这个过程面临着“技术要求高、资金投入大、研发周期长、市场风险高”等多重挑战。据统计，一款创新药的研发成功需要大约耗时十年时间，花费十亿美元。而抗生素增效剂策略提供了一种更加经济和有效的方案去延长临床重要抗生素的使用寿命。例如，克拉维酸和β-内酰胺类抗生素的联合使用可以有效治疗产β-内酰胺酶耐药细菌引起的感染。
技术实现思路
专利技术目的：为了解决现有技术存在的问题，本专利技术通过从已批准上市且非抗菌用途的化合物中筛选替加环素的增效剂，发现批准用于艾滋病获得性免疫缺陷综合征(AIDS)治疗的抗病毒药叠氮胸苷是替加环素的新型抗生素增效剂，可以有效恢复替加环素对耐药细菌的体内外抗菌活性。技术方案：为了解决上述技术问题，本专利技术提供了叠氮胸苷或其可接受的盐在制备细菌感染性疾病药物或制备抗生素增效剂中的应用。其中，所述细菌感染性疾病药物或抗生素增效剂为单组分或复方制剂。本
技术实现思路
还包括一种组合物，所述组合物包括叠氮胸苷或其可接受的盐和抗生素。其中，所述抗生素包括但不仅限于替加环素，其他抗生素，例如多粘菌素、磺胺甲恶唑和甲氧苄啶等也在本专利技术的保护范围之内。其中，所述组合物包括叠氮胸苷和替加环素。其中，所述叠氮胸苷或其可接受的盐和抗生素的质量比为1∶1～1024。其中，所述叠氮胸苷或其可接受的盐中的叠氮胸苷浓度为0.031～2μg/mL。其中，所述抗生素的浓度为1-64μg/mL。本
技术实现思路
还包括所述的组合物在制备细菌感染性疾病的药物或抗生素增效剂中的应用。其中，所述细菌感染性疾病的药物或抗生素增效剂的剂型为片剂、胶囊、缓释片、控释片、口服液、糖浆、滴丸、注射液剂型、冻干粉针剂型中的一种。有益效果：与现有技术相比，本专利技术的优点是：1)本专利技术首次发现叠氮胸苷可以用于细菌感染性疾病中的治疗，属于叠氮胸苷的新用途。2)本专利技术阐明了叠氮胸苷可以恢复耐药细菌对替加环素的敏感性，并系统评价了两者联合使用在体内外的有效性，有助于开发出一类新型的抗生素增效剂，缓解危害日趋严重的Tet(X)介导的替加环素耐药问题。附图说明图1为叠氮胸苷与替加环素对Tet(X4)阳性大肠杆菌的协同杀菌作用。图2为替加环素和叠氮胸苷联合使用的时间杀菌曲线；TIG，替加环素(16μg/mL)；AZI，叠氮胸苷(0.5μg/mL)；TIG+AZI，替加环素(16μg/mL)+叠氮胸苷(0.5μg/mL)；图3为替加环素(32mg/kg)和叠氮胸苷(1mg/kg)单独和联合使用在治疗大蜡螟幼虫和CD-1小鼠耐药细菌感染模型中的有效性。具体实施方式下面通过具体的实施例对本专利技术进一步说明，应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本专利技术原理的前提下，还可以做出若干变型和改进，这些也应视为属于本专利技术的保护范围。下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的实验材料，如无特殊说明，均为自常规生化试剂商店购买得到的。以下实施例中的定量实验，均设置三次重复实验，结果取平均值。MHB肉汤培养基为含牛肉粉6.0g/L、可溶性淀粉1.5g/L和酸水解酪蛋白17.5g/L的水溶液。PBS缓冲液：称取NaCl8g，KCl0.2g，NaH2PO41.44g和KH2PO40.24g溶解于800mL蒸馏水中，用HCl调节pH值至7.2，蒸馏水定容至1L即可。121℃高压灭菌15分钟于室温下保存。实施例1叠氮胸苷和替加环素组合物组合物1：按照叠氮胸苷与替加环素母液配制组合物1，其中，叠氮胸苷终浓度为0.031μg/mL、替加环素终浓度为32μg/mL；叠氮胸苷和替加环素浓度比为1∶1024；组合物2，按照叠氮胸苷与替加环素母液配制组合物8，其中，叠氮胸苷终浓度为0.063μg/mL、替加环素终浓度为32μg/mL；叠氮胸苷和替加环素浓度比为1∶512；组合物3：按照叠氮胸苷与替加环素母液配制组合物2，其中，叠氮胸苷终浓度为0.063μg/mL、替加环素终浓度为16μg/mL；叠氮胸苷和替加环素浓度比为1∶256；组合物4：按照叠氮胸苷与替加环素母液配制组合物3，其中，叠氮胸苷终浓度为0.125μg/mL、替加环素终浓度为16μg/mL；叠氮胸苷和替加环素浓度比为1∶128；组合物5：按照叠氮胸苷与替加环素母液配制组合物3，其中，叠氮胸苷终浓度为0.125μg/mL、替加环素终浓度为8μg/mL；叠氮胸苷和替加环素浓度比为1∶64；组合物6，按照叠氮胸苷与替加环素母液配制组合物7，其中，叠氮胸苷终浓度为0.25μg/mL、替加环素终浓度为8μg/mL；叠氮胸苷和替加环素浓度比为1∶32；组合物7：按照叠氮胸苷与替加环素母液配制组合物4，其中，叠氮胸苷终浓度为0.25μg/mL、替加环素终浓度为4μg/mL；叠氮胸苷和替加环素浓度比为1∶16；组合物8：按照叠氮胸苷与替加环素母液配制组合物6，其中，叠氮胸苷终浓度为0.5μg/mL、替加环素终浓度为4μg/mL；叠氮胸苷和替加环素浓度比为1∶8；组合物9：按照叠氮胸苷与替加环素母液配制组合物5，其中，叠氮胸苷终浓度为0.5μg/mL、替加环素终浓度为2μg/mL；叠氮胸苷和替加环素浓度比为1∶4；组合物10：按照叠氮胸苷与替加环素母液配制组合物6，其中，叠氮胸苷终浓度为1μg/mL、替加环素终浓度为2μg/mL；叠氮胸苷和替加环素浓度比为1∶2；组合物11：按照叠氮胸苷与替加环素母液配制组合物6，其中，叠氮胸苷终浓度为1μg/mL、替加环素终浓度为1μg/mL；叠氮胸苷和替加环素浓度比为1∶1。实施例2替加环素和叠氮胸苷作用下的细菌生长曲线测试菌株为tet(X4)阳性大肠杆菌E.coli47EC。菌株来源：Emergenceofplasmid-mediatedhigh-leveltigecyclineresistancegenesinanimalsandhumans.NatureMicrobiology，2019.DOI：10.1038/s41564-019-0445-2.1)用MHB肉汤培养基悬浮测试菌株，得到菌浓度为1×106CFU/mL的菌悬液。2)在96孔板中分别加入100μLMHB肉汤，100μL含有1/4MIC替加环素(8μg/mL)的MHB肉汤，100μL含有1/4MIC叠氮胸苷(0.25μg本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.叠氮胸苷或其可接受的盐在制备细菌感染性疾病药物或制备抗生素增效剂中的应用。

【技术特征摘要】
1.叠氮胸苷或其可接受的盐在制备细菌感染性疾病药物或制备抗生素增效剂中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述细菌感染性疾病药物或抗生素增效剂为单组分或复方制剂。3.一种组合物，其特征在于，所述组合物包括叠氮胸苷或其可接受的盐和抗生素。4.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于，所述抗生素为替加环素。5.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于，所述组合物包括叠氮胸苷和替加环素。6.根据权利要求3~5任一项所述的组合物，其特征在于，所述叠氮胸苷或其可接受的盐和抗生素的质量...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘源，王志强，李瑞超，肖霞，贾瑜倩，杨康妮，
申请(专利权)人：扬州大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32