双室渗透泵型格列吡嗪控释片及工业化生产方法技术

本发明专利技术属于格列吡嗪控释片技术领域，具体的涉及一种双室渗透泵型格列吡嗪控释片及工业化生产方法。由药物层、推进层、刚性半透膜、释药小孔和防潮层组成；药物层以聚乙二醇6000为载体，采用热熔法进行制粒，不使用有机溶媒，低功率激光画圆打孔制备双室渗透泵型格列吡嗪控释片。本发明专利技术所述的双室渗透泵型格列吡嗪控释片及工业化生产方法，制粒工艺简单，设备投入少，生产效率高，能耗低，适用于工业化生产；生产的控释片稳定性好，便于储运；制粒过程中完全杜绝了有机溶剂残留；双层压片过程中解决了“混色”技术难题，降低了对设备性能的要求，延长了设备的使用寿命。

【技术实现步骤摘要】
双室渗透泵型格列吡嗪控释片及工业化生产方法
本专利技术属于格列吡嗪控释片
，具体的涉及一种双室渗透泵型格列吡嗪控释片及工业化生产方法。
技术介绍
渗透泵型控释片将药物与渗透性助溶物质充分混合，按照各种制粒法制成颗粒，采用双层压片制成双层片芯，其中一层为含药层，另外一层为推进层，然后用醋酸纤维素等对片芯进行包衣，形成半透性的刚性外膜，最后由激光在该膜上打上一个释药小孔，患者在服用后，由于片芯内的渗透活性物质形成很高的渗透压，促使水分从半透膜进入片内，推进层助推剂膨胀形成推力，成为释药的动力，使片芯内药物的饱和水溶液或悬浊液由释药小孔释出。由于所用的半透膜无延展性，膜内容积始终保持恒定，所以只要片芯内的固体药物尚未完全溶解，将从释药孔中持续不断地释放出药物的饱和溶液，从而达到释药的效果。这种恒速释药的过程遵循下述零级释药公式：(dm/dt)＝(KA/h)×πs×Sd。其中，(dm/dt)为药物释放速度，K为包衣膜对水分的渗透系数，A和h分别为包衣膜的面积和厚度，πs为片芯内的渗透压，Sd为药物的溶解度。由于渗透泵型控释片内部容积是固定的常数，当系统内部药物溶液呈饱和状态时，药物的溶解度也为常数。因此，口服渗透泵型控释片在一定时间内释药过程为零级过程，并且这一过程一直持续到包衣膜内药物完全释放后才会停止(附图3)。格列吡嗪控释片是一种通过双层压片制成的一种双色片，两层分别称为药物层和推进层，以不同颜色进行区分，在双层片芯外包被一层聚合物构成的半透性衣膜，用激光在片剂的药物层一面的控释膜层上开一个或多个适宜大小的释药小孔而制成(附图1)。口服后，胃肠道内的水分通过半透膜进入片芯，因渗透压活性物质使膜内溶液呈高渗，膜内外存在的渗透压使水分继续进入半透膜内使药物层乳化，推进层膨胀，从而使药物溶液或混悬的药物从小孔泵出(附图2)。目前格列吡嗪控释片产品制备时，主要存在五个大方面的问题，下面进行一一分析：一、载体由于考虑到聚氧乙烯(PEO)的可塑性好，药物载体多采用聚氧乙烯(PEO)，通过干法制粒或湿法制粒后再进行压片、包衣、打孔而成。但PEO作为载体存在以下缺点：1、PEO热不稳定。受光和热条件影响大，温度一旦超过40℃，即会出现明显的变质，而在生产过程中，干燥升温、压片时机械磨擦、包衣时温度很容易超过这一温度，而在运输流通使用、存储长期过程中也易出现问题。2、由于PEO分子量比较大，在体内与水进行水合和乳化的速度比较慢，造成药品起效“时滞”较长，口服后难以迅速起效，影响药物作用时间。而这一性质也使得其在生产过程中难以进行清洁，不利于生产环境的保持。3、生产过程中常使用的制粒方法一般为湿法制粒或干法制粒，使用湿法制粒时，由于其热不稳定性，干燥温度较低，易造成有机残留；使用干法制粒时，工业化生产时设备运转时间长，机器会出现明显的升温，机械传动磨擦处物料会部分出现变性，呈现“塑料”状树脂，影响产品质量和收率。二、制粒现在流行的制粒方式主要有干燥制粒或是湿法制粒。干法制粒设备较贵，用时长，生产效率低，推进层中的着色剂无法被固化，在后续的各个工序中易出现混色，造成质量问题；湿法制粒设备较贵，虽然制粒快，但制粒过程中使用溶剂，造成后续干燥时间长，能耗高，而且易造成有机溶媒残留，整个生产效率反而更差。三、压片混色由于渗透泵片均需进行双层双色压片，使用干法制粒或是湿法制粒制成的颗粒，其中的着色剂无法被固化，易飞散或沾附在设备上，在压片生产过程中易出现双层片混色，影响产品质量，对后续激光打孔的识别造成干扰。四、有机残留原研产品GlucotrolXL(瑞易宁)及国产化品种均未对产品的有机残留做出要求。因目前所用的包衣溶媒丙酮为三类毒性溶剂，不加以控制可能会对患者的健康造成潜在的危害，因此，控制其残留量是必要而且必须的。五、激光打孔现有技术中渗透泵控释片所用的打孔方式主要是机械打孔和激光打孔。由于机械打孔孔针易磨损而造成孔的匀一性不佳，加之民用激光技术的发展日趋成熟，已经逐渐被淘汰。目前主流的打孔方式为大功率单脉冲式打孔，即使用功率70W或110W以上的二氧化碳激光器对包衣片发射一束激光，利用激光束的热量将药片包衣膜烧熔出一个直径0.8-1.2mm小孔，药物层即从此小孔中释放。但在烧熔小孔的过程中会造成孔的表面出现一个物料熔融后形成的硬壳，在体内释放时，助推剂形成的内部压力首先要顶开这层硬壳才能顺利释放，无形中加重了“时滞”现象，延缓了药品起效时间。此外，大功率激光器的使用，其激光强度衰减相对较明显，工业化生产过程中，易造成批间差不一，质量不稳定的问题，而且功率在70W以上的激光器在进口时存在管制，设备及配件后续的维护更换存在一定的障碍。另外，为保证每片的打孔效果是一致的，保证产品的均一性，打孔后实时对每片药片进行拍照，采集其图像信息，通过比对孔的长短径来保证孔的圆度，通过积分其孔的面积，来保证每片的孔的大小一致。
技术实现思路
本专利技术的技术问题是：克服现有技术的不足，提供一种双室渗透泵型格列吡嗪控释片及工业化生产方法。该生产制粒工艺简单，设备投入少，生产效率高，能耗低，适用于工业化生产；生产的控释片稳定性好，便于储运；制粒过程中完全杜绝了有机溶剂残留；双层压片过程中解决了“混色”技术难题，降低了对设备性能的要求，延长了设备的使用寿命。本专利技术所述的双室渗透泵型格列吡嗪控释片，由药物层、推进层、刚性半透膜、释药小孔和防潮层组成；药物层以聚乙二醇6000为载体，采用热熔法进行制粒，不使用有机溶媒，低功率激光画圆打孔制备双室渗透泵型格列吡嗪控释片。药物层和推进层组成片芯，片芯外层包裹刚性半透膜，刚性半透膜外部设置防潮层，药物层一侧刚性半透膜上采用低功率激光打孔机打一个或多个释药小孔。药物层由格列吡嗪、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮K90、聚乙二醇6000和硬脂酸镁采用热熔法制备而成。推进层由海藻酸钠、氯化钠、聚乙二醇6000、氧化铁红、聚乙烯吡咯烷酮K90和硬脂酸镁采用热熔法制备而成。刚性半透膜采用二醋酸纤维素、聚乙二醇1500和丙酮制备而成。防潮层采用羟丙基甲基纤维素水溶性包衣材料和95％乙醇制备而成。按照制备成1000片双室渗透泵型格列吡嗪控释片(5mg/片)计算，优选地，药物层、推进层、刚性半透膜材料以及防潮层材料的质量组成如下。药物层原料组成如下：推进层原料组成如下：刚性半透膜原料组成如下：二醋酸纤维素27.5聚乙二醇15001.7g丙酮343.75-550g。防潮层原料组成如下：羟丙基甲基纤维素水溶性包衣材料1.75g95％乙醇350g。药物层中聚乙烯吡咯烷酮K90的作用是延缓药物释放，而推进层中聚乙烯吡咯烷酮K90的作用是黏合剂，相对聚乙烯吡咯烷酮K30，聚乙烯吡咯烷酮K90聚合程度高，水化速度慢，药物释放速度慢，因格列吡嗪控释片是长效控释片，一天仅需服用1片，选用聚乙烯吡咯烷酮K90作为缓控释制剂的基质或是高分子骨架，有效的保证了格列吡嗪控释片的释放时间，一天仅需服用1片即可。刚性半透膜原料中丙酮的含水量控制在0.01％以下，二醋酸纤维素的含量为5-8％。针对聚环氧乙烯PEO的各种缺点，经过筛选，使用聚乙二醇6000(PEG)进行替代。PEG主要优点有：(1)PEG6000熔点为57±2℃，热稳定性强，120℃以上才会被氧化本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种双室渗透泵型格列吡嗪控释片，由药物层、推进层、刚性半透膜、释药小孔和防潮层组成；其特征在于：药物层以聚乙二醇6000为载体，采用热熔法进行制粒，不使用有机溶媒，低功率激光画圆打孔制备双室渗透泵型格列吡嗪控释片。

【技术特征摘要】
1.一种双室渗透泵型格列吡嗪控释片，由药物层、推进层、刚性半透膜、释药小孔和防潮层组成；其特征在于：药物层以聚乙二醇6000为载体，采用热熔法进行制粒，不使用有机溶媒，低功率激光画圆打孔制备双室渗透泵型格列吡嗪控释片。2.根据权利要求1所述的双室渗透泵型格列吡嗪控释片，其特征在于：药物层由格列吡嗪、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮K90、聚乙二醇6000和硬脂酸镁制备而成。3.根据权利要求1所述的双室渗透泵型格列吡嗪控释片，其特征在于：推进层由海藻酸钠、氯化钠、聚乙二醇6000、氧化铁红、聚乙烯吡咯烷酮K90和硬脂酸镁制备而成。4.根据权利要求1所述的双室渗透泵型格列吡嗪控释片，其特征在于：刚性半透膜采用二醋酸纤维素、聚乙二醇1500和丙酮制备而成。5.根据权利要求1所述的双室渗透泵型格列吡嗪控释片，其特征在于：防潮层采用羟丙基甲基纤维素水溶性包衣材料和95％乙醇制备而成。6.一种权利要求1所述的双室渗透泵型格列吡嗪控释片的工业化生产方法，其特征在于：包括以下步骤：(1)备料将原料按照质量比分别称量出药物层、推进层、刚性半透膜材料和防潮层材料；(2)药物层的制备将格列吡嗪、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮K90和聚乙二醇6000混合均匀，于60-65℃下保温20-30分钟，趁热取出制粒，然后整粒后加入硬脂酸镁混合制成药物层颗粒，测定格列吡嗪含量；(3)推进层的制备将海藻酸钠、氯化钠、聚乙二醇6000、氧化铁红和聚乙烯吡咯烷酮K90混和均匀，于60℃下保温20-30分钟，趁热取出制粒，然后整粒后加入硬脂酸镁混合均匀，制成红色推进层颗粒；(4)压片采用双层压片机压制双层片，控制片重差异±3％，测定硬度和每层片的重量；(5)刚性半透膜(控释层)包衣将双层片置于高效包衣机中，采集预处理新风，控制进风温度50-55℃，保持片床温度40-4...

【专利技术属性】
技术研发人员：潘炳旗，王磊，李艳，孙国庆，刘继栋，宋雁鹏，李秀峰，
申请(专利权)人：淄博万杰制药有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37