包含胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物和共聚氨基酸的可注射水溶液形式的组合物制造技术

本发明专利技术涉及pH为6.0至8.0的可注射水溶液形式的组合物，其至少包含：a)胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物；b)带有羧酸根电荷和疏水基团Hy的共聚氨基酸，所述共聚氨基酸由谷氨酸或天冬氨酸单元形成且所述疏水基团Hy具有下式I：

Composition in injectable aqueous solution containing amylin, amylin receptor agonists or amylin analogues and copolyamino acids

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物和共聚氨基酸的可注射水溶液形式的组合物本专利技术涉及通过注射胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物用于治疗糖尿病的治疗。本专利技术涉及pH为6.0至8.0的可注射水溶液形式的组合物，其至少包含胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物，以及根据本专利技术的带有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸，并且涉及还包含胰岛素(不包括等电点pI为5.8至8.5的基础胰岛素)的组合物。本专利技术还涉及包含根据本专利技术的组合物的药物制剂。最后，本专利技术还涉及根据本专利技术的带有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸用于使胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的组合物和还包含胰岛素的胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的组合物稳定化的用途。1型糖尿病是自身免疫病，其导致胰腺β细胞的破坏。已知这些细胞产生胰岛素，胰岛素的主要功能是调节外周组织中葡萄糖的使用(Gerich1993Controlofglycaemia)。因此，1型糖尿病患者患有慢性高血糖症且必须自我施用外源性胰岛素以限制该高血糖症。胰岛素治疗使得可显著改变这些患者的期望寿命。然而，外源性胰岛素确保的血糖控制不是最佳的，特别是在摄入膳食之后。这与以下事实相关联：这些患者在摄入膳食之后产生胰高血糖素，这导致从储存在肝中的葡萄糖的一部分的储存中去除，这在健康人中不是这样。这种胰高血糖素介导的葡萄糖产生使这些患者的血糖调节问题恶化。已经示出，胰淀素(由胰腺的β细胞产生并因此也在1型糖尿病患者中缺乏的另一种激素)在调节餐后血糖中发挥关键作用。胰淀素，也以“胰岛淀粉样多肽(isletamyloidpolypeptide)”或IAPP的名称为人所知，是37个氨基酸的肽，其与胰岛素共储存和共分泌(Schmitz2004AmylinAgonists)。已知该肽通过胰腺的α细胞阻断胰高血糖素的产生。因此，胰岛素和胰淀素具有互补和协同功能，因为胰岛素使得可降低血液中的葡萄糖浓度，而胰淀素使得可通过抑制内源性胰高血糖素的产生(分泌)来降低内源性葡萄糖进入到血液中。对于用胰岛素治疗的2型糖尿病患者，就他们的疾病已经导致他们的β细胞团和因此其产生胰岛素和胰淀素的能力的非常显著的丧失的方面而言，餐后血糖调节的这些问题非常相似。人胰淀素具有在溶解性和稳定性方面与药用要求不相容的性质(GoldsburyCS等，Polymorphicfibrillarassemblyofhumanamylin.JStructBiol119：17-27，1997)。已知胰淀素形成淀粉样纤维，这导致形成水不溶性斑块。尽管胰淀素是天然激素，但为了解决这些溶解性问题，必须开发类似物。因此，胰淀素的物理化学性质使其不可能被使用：胰淀素在酸性pH下仅稳定约15分钟，且在中性pH下稳定小于1分钟。Amylin公司开发了胰淀素类似物普兰林肽，以便补救人胰淀素稳定性的缺乏。该产品以的名称销售，于2005年被FDA批准用于治疗1型和2型糖尿病。其必须每天三次在餐前一小时内通过皮下途径施用，以改善对餐后血糖的控制。该肽在酸性pH下配制，并且已经描述为在溶液的pH高于5，5时形成原纤维。类似物变体描述于专利US5,686,411中。因此，当考虑在中性pH下的制剂时，该类似物在稳定性方面不令人满意。迄今为止，还不存在任何使得能够使人胰淀素稳定化以从其制造药物产品的方式。然而，对于患者而言利用这种生理激素的人形式是有利的。能够在中性pH下配制胰淀素类似物或胰淀素受体激动剂也是有利的。此外，能够将胰淀素、胰淀素类似物或胰淀素受体激动剂在水溶液中与餐时胰岛素混合是令人感兴趣的，因为这两种产品在餐前施用。这将另外模仿生理状况，因为这两种激素由β细胞响应于进餐而共同分泌，以便改善对餐后血糖的控制。然而，考虑到餐时胰岛素溶液由于与化学稳定性相关的原因而具有接近中性的pH的事实，不可能获得在溶解性和稳定性方面满足药物要求的水溶液。出于这个原因，ROCHE公司的专利申请US2016/001002描述了一种泵，其包含两个单独的储存器以便使得能够使用单个医疗装置共施用这两种激素。然而，该专利没有解决这两种激素在溶液中混合的问题，这使得可用市场上已经可获得的并且仅包括一个储存器的常规泵来施用它们。XERIS公司的专利申请WO2013067022通过使用有机溶剂代替水提供了对胰淀素的稳定性问题及其与胰岛素的相容性的问题的解决方案。不存在水似乎解决了稳定性问题，但使用有机溶剂会引起糖尿病患者长期使用的安全问题以及在所使用的管、密封件和增塑剂方面与常用医疗设备之相容性的问题。NOVONORDISK公司的专利申请WO2007104786描述了一种方法，该方法通过添加来源于甘油磷酸甘油的磷脂，特别是二豆蔻酰基甘油磷酸甘油(DMPG)，使得能够使普拉林肽(胰淀素类似物)的溶液和胰岛素的溶液稳定化。但是这种溶液需要使用大量的DMPG，这可造成局部耐受性问题。据申请人所知，不存在可使餐时胰岛素和人胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物在水溶液中组合从而使得能够使用常规装置来施用的令人满意的方式。酸性制备pH和迅速的原纤维形成阻碍了基于胰淀素和普兰林肽在中性pH下获得药物制剂，还阻碍了胰淀素或普兰林肽与其他活性药物成分(特别是肽或蛋白质)的组合。申请人已经注意到，出乎意料的是，根据本专利技术的共聚氨基酸使胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的组合物在6至8的pH下稳定化。事实上，包含胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的组合物与根据本专利技术的共聚氨基酸组合具有随时间提高的稳定性，这对于药物开发来说极其令人感兴趣。申请人还观察到，根据本专利技术的共聚氨基酸还使得可获得包含餐时胰岛素和胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物的组合物，所述组合物是澄清的且在原纤维形成方面具有改善的稳定性。用于测量蛋白质或肽的稳定性的常规方法在于借助于硫黄素T(ThioflavineT)(也称为ThT)测量原纤维的形成。该方法使得可在使得能够加速该现象的温度和搅拌条件下，通过测量荧光的提高来测量形成原纤维之前的潜伏时间。在目标pH下，根据本专利技术的组合物在原纤维形成之前的潜伏时间明显大于胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物在原纤维形成之前的潜伏时间。根据本专利技术的组合物具有物理稳定性，并且可能具有化学稳定性，这在期望pH下是令人满意的。在一个实施方案中，本专利技术涉及pH为6.0至8.0的可注射水溶液形式的组合物，其至少包含：a)胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物；b)带有羧酸根电荷和疏水基团Hy的共聚氨基酸，所述共聚氨基酸由谷氨酸或天冬氨酸单元组成，且所述疏水基团Hy具有下式I：其中：-GpR是式II或II’基团：-GpA是式III或III’基团：-GpC是式IV基团：-*表示不同基团的连接位点；-a是等于0或等于1的整数；-b是等于0或等于1的整数；-p是等于1或2的整数，并且○如果p等于1，则a等于0或等于1，且GpA是式III’基团，并且○如果p等于2，则a等于1，且GpA是式III基团；-c是等于0或等于1的整数，且如果c等于0，则d等于1或等于2；-d是等于0、等于1或等于2的整数；-r是等于0或等于1的整数，并且○如果r等于0，则所述式I疏水基团通过所述疏水基团的羰基与本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.pH为6.0至8.0的可注射水溶液形式的组合物，其至少包含：a)胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物；b)带有羧酸根电荷和疏水基团Hy的共聚氨基酸，所述共聚氨基酸由谷氨酸或天冬氨酸单元组成且所述疏水基团Hy具有下式I：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.12.27 FR 1663438;2017.12.07 FR 17618061.pH为6.0至8.0的可注射水溶液形式的组合物，其至少包含：a)胰淀素、胰淀素受体激动剂或胰淀素类似物；b)带有羧酸根电荷和疏水基团Hy的共聚氨基酸，所述共聚氨基酸由谷氨酸或天冬氨酸单元组成且所述疏水基团Hy具有下式I：其中：-GpR是式II、II’或II”基团：-GpA是式III或III’基团：-GpC是式IV基团：-*表示不同基团的连接位点；-a是等于0或等于1的整数；-b是等于0或等于1的整数；-p是等于1或2的整数，并且○如果p等于1，则a等于0或等于1，且GpA是式III’基团，并且○如果p等于2，则a等于1，且GpA是式III基团；-c是等于0或等于1的整数，且如果c等于0，则d等于1或等于2；-d是等于0、等于1或等于2的整数；-r是等于0或等于1的整数，并且○如果r等于0，则所述式I疏水基团通过所述疏水基团的羰基与所述共聚氨基酸的N端位置处的氮原子之间的共价键与所述共聚氨基酸连接，因此形成由所述共聚氨基酸的前体的N端位置处的胺官能团与所述疏水基团的前体所带有的酸官能团之间的反应得到的酰胺官能团，并且○如果r等于1，则所述式I疏水基团：■通过所述疏水基团的氮原子与所述共聚氨基酸的羰基之间的共价键与所述共聚氨基酸连接，因此形成由所述疏水基团的前体的胺官能团与由所述共聚氨基酸的前体所带有的酸官能团之间的反应得到的酰胺官能团，或者■通过所述疏水基团的羰基与所述共聚氨基酸的N端位置处的氮原子之间的共价键与所述共聚氨基酸连接，因此形成由所述疏水基团的前体的酸官能团与由所述共聚氨基酸的前体所带有的N端位置处的胺官能团之间的反应得到的酰胺官能团；-R是选自以下的基团：○直链或支链二价烷基，如果GpR是式II基团，则包含2至12个碳原子；或者如果GpR是式II’或II”基团，则包含1至11个碳原子；○直链或支链二价烷基，如果GpR是式II基团，则包含2至11个碳原子；或者如果GpR是式II’或II”基团，则包含1至11个碳原子，所述烷基带有一个或更多个-CONH2官能团，以及○包含4至14个碳原子和1至5个氧原子的未经取代的醚或聚醚基团；-A是包含1至6个碳原子的直链或支链烷基；-B是直链或支链烷基，其任选地包含芳香环，包含1至9个碳原子；-Cx是直链或支链单价烷基，其中x表示碳原子数目，并且：○如果p等于1，则x是11至25(11≤x≤25)：○如果p等于2，则x是9至15(9≤x≤15)，-疏水基团数目与谷氨酸或天冬氨酸单元数目之比i是0至0.5(0＜i≤0.5)；-当共聚氨基酸带有数个疏水基团时，则它们是相同或不同的，-谷氨酸或天冬氨酸单元的聚合度DP为10至250；-游离酸官能团是选自Na+和K+的碱金属阳离子盐形式；所述组合物的特征在于：所述组合物不含等电点pI为5.8至8.5的基础胰岛素。2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于：所述疏水基团选自下式V所示其中p＝1的式I疏水基团：GpR...

【专利技术属性】
技术研发人员：大卫·杜拉克，格雷戈里·梅弗朗，雷米·苏拉，
申请(专利权)人：阿道恰公司，
类型：发明
国别省市：法国,FR