一种合成手性反式碳环嘧啶核苷的方法技术

技术编号:22359233 阅读:19 留言:0更新日期:2019-10-23 03:06
本发明专利技术公开了一种合成手性反式碳环嘧啶核苷的方法,属于有机化学中不对称合成领域。以外消旋α‑嘧啶环酮1为原料,在手性钌催化剂存在下,加入甲酸和三乙胺,经过不对称氢转移反应后得到具有两个手性中心的顺式碳环嘧啶核苷2,接着羟基成甲磺酰酯,然后与叠氮化钠或乙酰硫钾反应,或者直接与DAST反应得到反式碳环嘧啶核苷3。本发明专利技术方法得到手性反式碳环嘧啶核苷类化合物,反应立体选择性好,收率中等至良好,非对映选择性和对映选择性高,丰富了嘧啶核苷类衍生物。

A method for the synthesis of chiral trans carbopyrimidine nucleosides

【技术实现步骤摘要】
一种合成手性反式碳环嘧啶核苷的方法
本专利技术具体涉及一种合成手性反式碳环嘧啶核苷的方法,属于有机化学中的不对称合成领域。
技术介绍
手性嘧啶核苷类化合物具有广泛的生物活性,比如手性的嘧啶核苷齐多夫定(Zidovudine),扎西他滨(Zalcitabine)和司他夫定(Stavudine)可用于治疗HIV,手性嘧啶核苷拉米夫定(Lamivudine)用于乙型肝炎病毒感染所致肝胆疾病的治疗;手性嘧啶核苷地西他滨(decitabine),5-氟-2’-脱氧尿苷(floxuridine),卡培他滨(capecitabine),阿糖胞苷(cytarabine)和吉西他滨(gemcitabine)等因为具有显著的抗肿瘤活性而被开发为新药。另一方面,手性碳环核苷不但表现出重要的抗病毒,抗肿瘤活性,而且对磷酸化酶和水解酶具有更高的代谢稳定性。因此合成、制备光学纯的手性碳环嘧啶核苷类化合物具有重要意义。构建手性碳环嘧啶核苷通常有两种途径。第一种途径是先设计一个经多步反应得到的具有立体构型的并含有不同官能团的手性碳环,然后与嘧啶碱基通过化学的方法连接起来,从而形成手性碳环核苷,引入手性碳环的方法主要有亲核取代反应、环氧化合物的开环反应、Mitsunobu反应和钯催化的烯丙基的偶联反应等四种方法。第二种途径是在上述所说的手性五元环上引入一个氨基,从氨基出发构筑嘧啶碱基,从而合成手性碳环核苷类化合物。但是两种途径均需要当量的手性源,经过多步反应,才能合成手性五元碳环核苷,成本较高。相对来说,选用低成本的,廉价易得的非手性原料经过简单包含不对称合成的多步反应合成手性反式碳环嘧啶核苷,具有非常重要的现实意义。
技术实现思路
为了克服上述缺陷,本专利技术采用α-嘧啶取代的环酮1为原料,在金属钌催化剂的作用下经过多步反应合成手性反式碳环嘧啶核苷类化合物。该方法为合成手性反式碳环嘧啶核苷类化合物提供了一种简便、廉价、高效的途径。本专利技术中,一种合成手性反式碳环嘧啶核苷的方法,反应方程式如下:其特征在于,包括如下步骤:以α-嘧啶环酮1为原料,在手性钌催化剂、甲酸和三乙胺存在下,有机溶剂中反应得到顺式碳环嘧啶核苷2;接着2与亲核试剂反应得到反式碳环嘧啶核苷3;其中,n=1,2,3;R1为H或C1-C4烷基;PG为H或苯甲酰基或取代苯甲酰基;X为N3、F或AcS。进一步地,在上述技术方案中,R1选自氢、甲基或乙基;PG选自:苯甲酰基或对氯苯甲酰基。进一步地,在上述技术方案中,所述手性钌催化剂选自下列催化剂的一种:其中,优选手性钌催化剂为(R,R)-D,取得最佳反应效果。进一步地,在上述技术方案中,第一步反应溶剂选自二氧六环、二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙酸乙酯、四氢呋喃或乙腈。优选反应溶剂为二氧六环、二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯。进一步地,在上述技术方案中,第一步中,所述α-嘧啶取代的环酮1、甲酸、三乙胺和手性钌催化剂摩尔比为1-2:3-10:3-10:0.005-0.02。进一步地,在上述技术方案中,第二步中,X=N3时,化合物2与甲基磺酰氯反应成酯,接着与叠氮化钠反应得到产品3;X=AcS时,化合物2与甲基磺酰氯反应成酯,接着与AcSK反应得到产品3;X=F时,化合物2与DAST直接反应得到产品3。进一步地,在上述技术方案中,第二步中,X=N3或AcS时,顺式碳环嘧啶核苷2、甲基磺酰氯与叠氮化钠或AcSK摩尔比为1:1-3:1-5;X=F时,顺式碳环嘧啶核苷2与DAST摩尔比为1:2-3。进一步地,在上述技术方案中,第一步反应温度为0-30℃,第二步反应温度为-40℃至80℃。专利技术有益效果:本专利技术为合成手性反式碳环嘧啶核苷提供了一种简便、廉价、高效的合成方法,反应原料易得,产物结构多样化,两步即可得到手性反式碳环嘧啶核苷类化合物。其中,第一步中反应收率好至优秀,顺反非对映选择性>20/1dr,对映选择性高达99%ee,为第二步与亲核试剂反应后生成反式产物提供了极好的手性基础。说明书附图图1为实施例5中化合物4a单晶X衍射谱图。具体实施方式实施例1第一步条件优化[a]除非特别说明,反应的步骤如下:1a(0.1mmol),0.5-2%催化剂,1mL溶剂,HCO2H/TEA(1:1)70μL在27℃下中反应1天[b]>20:1dr,dr值通过核磁检测粗产物[c]分离收率[d]ee值通过手性柱分析[e]HCO2H/TEA=2.5:1[f]HCO2H/TEA=0.2:1。在反应条件的筛选过程中,首先考察了金属催化剂对反应的影响(标号1-4)。同时通过对照不同配体对反应的影响且考虑到价格因素,最终确定了催化剂D为最佳催化剂。之后选定了最佳溶剂二氧六环,HCO2H/TEA=1:1。反应条件的考察:(以标号13为例)在10mL反应瓶中,加入α-(5-甲基)脲嘧啶取代的环戊酮1a(31.2mg,0.1mmol)、催化剂D(0.7mg,1mol%)和1mL1,4-二氧六环,接着加入HCO2H/TEA=1:1混合溶剂70μL。将反应管置于27℃反应24小时。用TLC跟踪反应,终止反应后,真空浓缩有机相,然后经柱层析获得白色固体2a,收率92%,96%ee,dr>20:1,m.p.86.1-90.7℃。[α]D20=-73.98(c=0.246,CH2Cl2);HPLCCHIRALCELOD-H,n-hexane/2-propanol=80/20,flowrate=0.8mL/min,λ=250nm,retentiontime:20.420min,24.577min;1HNMR(600MHz,CDCl3):7.93(d,J=7.8Hz,2H),7.63(t,J=7.2Hz,1H),7.50-7.44(m,3H),4.68(d,J=11.4Hz,1H),4.32(s,1H),2.20-2.17(m,1H),2.07-1.94(m,6H),1.74-1.63(m,2H);13CNMR(150MHz,CDCl3):169.5,163.1,150.8,139.4,135.1,131.8,130.6,129.3,109.3,71.8,59.3,33.3,26.5,20.2,12.8;HRMS(ESI-TOF):exactmasscalcdforC17H19N2O4(M+H)+requiresm/z315.1339,foundm/z315.1330.实施例2在10mL反应瓶中,加入α-(5-H)脲嘧啶取代的环戊酮1b(29.8mg,0.1mmol)、催化剂D(0.7mg,1mol%)和1mL二氧六环。接着加入HCO2H/TEA=1:1混合溶剂70μL,将反应管置于27℃反应24小时。用TLC跟踪反应,终止反应后,真空浓缩有机相,然后经柱层析获得无色液体2b,收率96%,97%ee,dr>20:1,[α]D20=-49.40(c=0.250,CH2Cl2);HPLCCHIRALCELOD-H,n-hexane/2-propanol=80/20,flowrate=0.8mL/min,λ=250nm,retentiontime:24.179min,36.556min;1HNMR(400MHz,CDCl3):7.97-7.84(m,2H),7.67-7.61(m本文档来自技高网
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【技术保护点】
1.一种合成手性反式碳环嘧啶核苷的方法,反应方程式如下:

【技术特征摘要】
1.一种合成手性反式碳环嘧啶核苷的方法,反应方程式如下:其特征在于,包括如下步骤:以α-嘧啶环酮1为原料,在手性钌催化剂、甲酸和三乙胺存在下,有机溶剂中反应得到顺式碳环嘧啶核苷2;接着2与亲核试剂反应得到反式碳环嘧啶核苷3;其中,n=1,2,3;R1为H或C1-C4烷基;PG为H或苯甲酰基或取代苯甲酰基,X为N3、F或AcS。2.根据权利要求1中所述合成手性反式碳环嘧啶核苷的方法,其特征在于:R1选自氢、甲基或乙基;PG选自苯甲酰基或对氯苯甲酰基。3.根据权利要求1中所述合成手性反式碳环嘧啶核苷的方法,其特征在于:所述手性催化剂选自下列催化剂的一种:4.根据权利要求3中所述合成手性反式碳环嘧啶核苷的方法,其特征在于:所述手性钌催化剂选自(R,R)-D。5.根据权利要求1中所述合成手性反式碳环嘧啶核苷的方法,其特征在于:第一步反应溶剂选自二氧六环、二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙酸乙酯、四氢呋喃或乙腈。6.根据权利要求5中所述合成手性反式碳环嘧啶核苷的方法,其特征在于:第...

【专利技术属性】
技术研发人员:郭海明张齐英张一铭渠桂荣
申请(专利权)人:河南师范大学
类型:发明
国别省市:河南,41

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