用于癌症疗法的抗体药物缀合物的皮下施用制造技术

本发明专利技术涉及使用皮下施用抗体‑药物缀合物(ADC)的癌症治疗方法。优选地，所述ADC包含结合至Trop‑2、CEACAM5、CEACAM6、CD20、CD22、CD30、CD46、CD74、Her‑2、叶酸受体或HLA‑DR的抗体。更优选地，所述药物是SN‑38。皮下施用至少与静脉内施用相同ADC一样有效。出人意料地，能够使用皮下施用而不会在注射部位引起难以控制的不良局部毒性。皮下施用的优点是需要较低频率的施用、显著减少静脉内施用所需的时间，并降低在静脉内施用的情况下观察到的全身毒性水平。当以指定的剂量和时间表施用时，所述ADC可减小实体肿瘤的大小、减少或消除转移并且有效治疗对标准疗法，如放射疗法、化学疗法或免疫疗法具有耐药性的癌症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于癌症疗法的抗体药物缀合物的皮下施用相关申请本申请根据美国法典第35篇第119条(e)款要求2017年4月3日提交的美国临时专利申请62/480,789的权益，所述临时申请的文本以引用的方式整体并入本文。序列表本申请含有已通过EFS网以ASCII格式提交，并且据此以引用的方式整体并入本文的序列表。所述ASCII副本创建于2018年3月7日，名称为IMM371WO1_SL.txt并且大小为13,316字节。
本专利技术涉及皮下施用抗体-药物缀合物(ADC)，所述抗体-药物缀合物包含与抗体或抗原结合抗体片段缀合的一个或多个细胞毒性药物部分。优选地，所述抗体是优选地与SN-38缀合的抗Trop-2、抗CEACAM5、抗CD20、抗CD74、抗CD22、抗CD30、抗CD46或抗HLA-DR抗体。更优选地，可使用诸如CL2A的接头将药物附接至所述抗体或抗体片段。然而，可使用其他接头、某些其他已知的细胞毒性药物以及将药物缀合至抗体的其他已知的方法。最优选地，所述抗体或其抗原结合片段结合至人抗原。所述抗体或片段可与每个抗体或片段，药物部分或药物-接头部分的1-12、1-6、1-5、6-8或7-8个拷贝附接。所述ADC用于治疗实体癌，如乳腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、肺癌、前列腺癌、结肠癌、胃癌、食道癌、膀胱癌、肾癌、胰腺癌、甲状腺癌、上皮癌、尿路上皮癌和头颈癌；或液体瘤，如淋巴瘤(霍奇金和非霍奇金)、白血病(淋巴性和骨髓性)和多发性骨髓瘤。ADC可特别用于治疗对一种或多种标准抗癌疗法具有耐药性的癌症，如三阴性乳腺癌、转移性胰腺癌、转移性胃肠癌、转移性尿路上皮癌、转移性结肠直肠癌、急性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病或多发性骨髓瘤。ADC可单独使用或与一种或多种选自由以下组成的组的治疗方式一起作为组合疗法使用：外科手术、放射疗法、化学疗法、免疫调节剂、细胞因子、化学治疗剂、促凋亡剂、抗血管生成剂、细胞毒性剂、药物、毒素、放射性核素、RNAi、siRNA、第二抗体或抗体片段以及免疫缀合物。在优选的实施方案中，ADC与其他治疗方式的组合表现出协同作用，并且比单独ADC或其他治疗方式或单独施用的ADC和其他治疗方式的作用果的总和更有效地诱导癌细胞死亡。出人意料地，ADC的皮下施用不会在施用部位产生不可接受的局部毒性，这是选择在ADC中连接的适当药物的基础，因为许多在一定浓度以上具有引起局部组织坏死的毒性概况。如连接在剂中，使用SN-38作为ADC中的选择的药物，沙西妥珠单抗戈维替康、拉贝珠单抗(抗CEACAM5)戈维替康、抗CEACAM6/SN-38、依帕珠单抗(抗CD22)戈维替康、抗CD74/SN-38和抗CD20/SN-38由于缺乏在注射部位引起的局部毒性而是优选的。相关技术多年来，特定靶向药物治疗领域的科学家一直致力于使用单克隆抗体(MAb)将毒性剂特异性递送至人癌症。肿瘤相关MAb和合适毒性剂的缀合物已被开发出，但已经在人癌症的治疗中获得各种成功。毒性剂最常见的是化学治疗药物，但是发射粒子的放射性核素或细菌或植物毒素也与MAb缀合，特别是用于治疗癌症(Sharkey和Goldenberg,CACancerJClin.2006年7月-8月；56(4):226-243)，并且最近，放射免疫缀合物用于某些感染性疾病的临床前治疗(Dadachova和Casadevall,QJNuclMedMolImaging2006；50(3):193-204)。使用MAb-化学治疗药物缀合物的优点是(a)化学治疗药物本身在结构上明确地定义；(b)使用非常明确定义的缀合化学将化学治疗药物连接至MAb蛋白，通常在远离MAb的抗原结合区的特定位点；(c)MAb-化学治疗药物缀合物可比涉及MAb和细菌或植物毒素的化学缀合物更可重复地制备并且通常具有更低的免疫原性，并且因此更易于商业开发和监管批准；(d)MAb-化学治疗药物缀合物在系统上比放射性核素MAb缀合物的毒性低几个数量级，特别是对辐射敏感的骨髓而言。目前，极少数细胞毒性药物皮下施用以用于癌症治疗(例如Leveque等人,2014,AnticancerRes34:1579-86)。这是因为大多数已知的抗癌细胞毒性剂是刺激剂和/或起疱剂，已知其在外渗后在皮下或真皮下组织中引起局部损伤(Leveque等人，2014)。虽然与抗体缀合可能降低局部毒性，但单克隆抗体曲妥珠单抗和阿仑单抗的低吸收率也可能表明难以皮下施用抗体-药物缀合物(ADC)(Leveque等人，2014)。另一个困难是需要维持皮下施用的低注射体积，这进而需要高浓度的ADC用于皮下使用(Leveque等人，2014)。对于更有效的制备和施用抗体-药物缀合物，如抗体-SN-38缀合物的方法存在需要。优选地，所述方法包括优化的给药和皮下施用方案，所述给药和皮下施用方案使用于人患者的治疗用途的抗体-药物缀合物的功效最大化并使毒性最小化。
技术实现思路
在各种实施方案中，本专利技术涉及用抗体-药物缀合物(ADC)治疗癌症，优选地通过皮下施用。所述ADC可单独使用或作为与一种或多种其他治疗方式的组合疗法使用，所述其他治疗方式如外科手术、放射疗法、化学疗法、免疫调节剂、细胞因子、化学治疗剂、促凋亡剂、抗血管生成剂、细胞毒性剂、药物、毒素、放射性核素、RNAi、siRNA、第二抗体或抗体片段或免疫缀合物。在优选的实施方案中，所述ADC可用于治疗标准疗法无效的癌症，如转移性胰腺癌、转移性结肠直肠癌或三阴性乳腺癌。更优选地，ADC与其他治疗方式的组合比单独使用或个别治疗的作用的总和更有效。在具体优选实施方案中，抗Trop-2抗体可以是人源化RS7抗体(参见例如，美国专利号7,238,785，其附图和实施例部分以引用的方式并入本文)，其包含轻链CDR序列CDR1(KASQDVSIAVA，SEQIDNO:1)；CDR2(SASYRYT，SEQIDNO:2)；和CDR3(QQHYITPLT，SEQIDNO:3)以及重链CDR序列CDR1(NYGMN，SEQIDNO:4)、CDR2(WINTYTGEPTYTDDFKG，SEQIDNO:5)和CDR3(GGFGSSYWYFDV，SEQIDNO:6)。然而，如下文所讨论，其他抗Trop-2抗体是已知的并且可用于主题ADC中。许多用于癌症治疗的细胞毒性药物是本领域熟知的，并且任何这种已知的药物均可缀合至目标抗体，只要它不会引起局部部位的严重毒性、刺激或坏死。在更优选的实施方案中，与抗体缀合的药物是喜树碱或蒽环霉素，最优选SN-38或具有纳摩尔毒性的另一种药物(参见，例如，美国专利号9,028,833，其附图和实施例部分以引用的方式并入本文)。药物缀合的抗Trop-2抗体可用于治疗任何Trop-2阳性癌症，包括但不限于口腔癌、食道癌、胃肠道癌、肺道癌、肺癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、子宫癌、子宫内膜癌、宫颈癌、膀胱癌、胰腺癌、骨癌、脑癌、结缔组织癌、甲状腺癌、肝癌、胆囊癌、膀胱(尿路上皮)癌、肾癌、皮肤癌、中枢神经系统癌、尿路上皮癌以及睾丸癌。在另一个优选的实施方案中，包含抗CEACAM5抗体(例如，hMN-14、拉贝珠单抗(labretuzumab))和/或抗CEACAM6抗本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗癌症的方法，所述方法包括向患有癌症的人患者皮下施用抗体‑药物缀合物(ADC)。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2017.04.03 US 62/4807891.一种治疗癌症的方法，所述方法包括向患有癌症的人患者皮下施用抗体-药物缀合物(ADC)。2.如权利要求1所述的方法，其中所述抗体结合至选自由以下组成的组的抗原：碳酸酐酶IX、B7、CCL19、CCL21、CSAp、HER-2/neu、BrE3、CD1、CD1a、CD2、CD3、CD4、CD5、CD8、CD11A、CD14、CD15、CD16、CD18、CD19、CD20、CD21、CD22、CD23、CD25、CD29、CD30、CD32b、CD33、CD37、CD38、CD40、CD40L、CD44、CD45、CD46、CD47、CD52、CD54、CD55、CD59、CD64、CD67、CD70、CD74、CD79a、CD80、CD83、CD95、CD126、CD133、CD138、CD147、CD154、CEACAM5、CEACAM6、CTLA-4、DLL2(远端缺失2)、DLL3、DLL4、α-胎蛋白(AFP)、VEGF、ED-B、纤连蛋白、EGP-1(Trop-2)、EGP-2、EGF受体(ErbB1)、ErbB2、ErbB3、因子H、FHL-1、Flt-3、叶酸受体、Ga733、GRO-β、HMGB-1、缺氧诱导因子(HIF)、HM1.24、HER-2/neu、组蛋白H2B、组蛋白H3、组蛋白H4、胰岛素样生长因子(ILGF)、IFN-γ、IFN-α、IFN-β、IFN-λ、IL-2R、IL-4R、IL-6R、IL-13R、IL-15R、IL-17R、IL-18R、IL-2、IL-6、IL-8、IL-12、IL-15、IL-17、IL-18、IL-25、IP-10、IGF-1R、Ia、HM1.24、神经节苷脂、HCG、HLA-DR、CD66a-d、MAGE、mCRP、MCP-1、MIP-1A、MIP-1B、巨噬细胞迁移抑制因子(MIF)、MUC1、MUC2、MUC3、MUC4、MUC5ac、胎盘生长因子(PlGF)、PSA(前列腺特异性抗原)、PSMA、PD-1受体、PD-L1、NCA-95、NCA-90、A3、A33、Ep-CAM、KS-1、Le(y)、间皮素、S100、腱生蛋白、TAC、Tn抗原、汤姆森-弗里德里希抗原、肿瘤坏死抗原、肿瘤血管生成抗原、TNF-α、TRAIL受体R1、TRAIL受体R2)、VEGFR、RANTES、T101、补体因子C3、C3a、C3b、C5a、C5和致癌基因产物。3.如权利要求1所述的方法，其中所述抗体结合至选自由以下组成的组的抗原：Trop-2、CEACAM5、CEACAM6、CD20、CD22、CD74、CD30、HER2/neu、AFP、叶酸受体、DLL2(远端缺失2)、DLL3、DLL4、HLA-DR。4.如权利要求1所述的方法，其中所述抗体选自由以下组成的组：hL243、hRS7hMN-14、hMN-15、维妥珠单抗、依帕珠单抗和米拉珠单抗。5.如权利要求1所述的方法，其中所述药物是SN-38。6.如权利要求5所述的方法，其中用CL2A接头将所述SN-38附接至所述抗体，并且所述ADC的结构是MAb-CL2A-SN-387.如权利要求1所述的方法，其中所述ADC以1.5至4mg/kg的剂量施用。8.如权利要求7所述的方法，其中在单一注射部位皮下施用所述1.5至4mg/kg剂量。9.如权利要求1所述的方法，其中皮下施用发生在所述患者的多个部位，并且每个部位接受1.5至4mg/kg的剂量。10.如权利要求1所述的方法，其中以4至16mg/kg向所述患者施用一个或多个静脉内剂量的所述ADC，随后以1.5至4mg/kg施用一个或多个皮下剂量。11.如权利要求1所述的方法，其中所述ADC以1ml、2ml、3ml或更小的体积皮下施用。12.如权利要求1所述的方法，其中所述ADC每日一次施用持续1周，或每周3次施用持续2周，或每周两次施用持续两周，随后停药。13.如权利要求12所述的方法，其中维持剂量的ADC可在初始治疗后每两到三周或每月静脉内或皮下施用。14.如权利要求1所述的方法，其中基于中期肿瘤扫描或通过循环肿瘤细胞的分析来调整所述ADC剂量。15.如权利要求1所述的方法，其中所述药物选自由以下组成的组：5-氟尿嘧啶、阿法替尼、阿普利啶、阿扎立平、阿那曲唑、蒽环类药物、阿西替尼、AVL-101、AVL-291、苯达莫司汀、博来霉素、硼替佐米、博舒替尼、苔藓虫素-1、白消安、刺孢霉素、喜树碱、卡铂、10-羟基喜树碱、卡莫司汀、塞来昔布、苯丁酸氮芥、顺铂、COX-2抑制剂、伊立替康(CPT-11)、SN-38、卡铂、克拉屈滨、喜树碱、克唑替尼、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、达沙替尼、地尼西宝、多西他赛、更生霉素、柔红霉素、DM1、DM3、DM4、阿霉素、阿霉素葡糖苷酸、内皮抑素、表柔比星葡糖苷酸、埃罗替尼、雌莫司汀、表鬼臼毒素、埃罗替尼、恩替诺特、雌激素受体结合剂、依托泊苷(VP16)、依托泊苷葡糖苷酸、磷酸依托泊苷、依西美坦、芬戈莫德、氟尿苷(FUdR)、3’,5’-O-二油酰基-FudR(FUdR-dO)、氟达拉滨、氟他胺、法尼基-蛋白转移酶抑制剂、夫拉平度、福他替尼、吉尼替彼、GDC-0834、GS-1101、吉非替尼、吉西他滨、羟基脲、依鲁替尼、伊达比星、伊德利塞、异环磷酰胺、伊马替尼、拉帕替尼、来那度胺、亚叶酸、LFM-A13、洛莫司汀、氮芥、美法仑、巯基嘌呤、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤、米托蒽醌、光辉霉素、丝裂霉素、米托坦、单甲基奥瑞斯他汀F(MMAF)、单甲基奥瑞斯他汀D(MMAD)、单甲基奥瑞斯他汀E(MMAE)、诺维本、来那替尼、尼洛替尼、亚硝基脲、奥拉帕尼、普卡霉素、丙卡巴肼、紫杉醇、PCI-32765、喷司他丁、PSI-341、雷洛昔芬、司莫司汀、SN-38、索拉非尼、链脲霉素、SU11248、舒尼替尼、他莫昔芬、替莫唑胺、反铂、沙利度胺、硫鸟嘌呤、塞替哌、替尼泊苷、托泊替康、乌拉莫司汀、瓦他拉尼、长春瑞滨、长春碱、长春新碱、长春花生物碱以及ZD1839。16.如权利要求1所述的方法，其中所述药物是蒽环类药物或喜树碱。17.如权利要求1所述的方法，其中所述药物选自由以下组成的组：SN-38、紫杉醇和阿霉素。18.如...

【专利技术属性】
技术研发人员：DM戈登堡，
申请(专利权)人：免疫医疗公司，
类型：发明
国别省市：美国,US