抗具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT)的抗体及其应用制造技术

本公开提供了对具有Ig和ITIM结构域的人T细胞免疫受体(TIGIT)蛋白具有特异性的抗体及其片段。还提供了使用抗体或其片段治疗和诊断诸如癌症和病毒感染的疾病的方法。

Antibody against T cell immune receptor (tigit) with Ig and ITIM domains and its application

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT)的抗体及其应用背景TIGIT(也称为Ig和ITIM结构域T细胞免疫受体)是在某些T细胞和自然杀伤(NK)细胞上表达的免疫受体。研究表明，在LPS刺激下，TIGIT-Fc融合蛋白可与树突状细胞上的PVR相互作用，增加其IL-10分泌水平，降低IL-12分泌水平，并抑制体内T细胞活化。TIGIT对NK细胞毒性的抑制可以通过针对其与PVR的相互作用的抗体阻断，并且活性通过其ITIM结构域调控。TIGIT由活化的细胞毒性T细胞和调节性T细胞表达，并且还显示在多种癌症模型中的T细胞中上调。配体CD155和CD112存在于树突细胞和巨噬细胞上，并且在几种类型的癌症中也高度表达。另外，TIGIT表达与其他共抑制分子(包括PD-1)的表达高度相关。总体而言，这表明肿瘤上调TIGIT途径以及其他抑制性检查点网络以促进免疫抑制机制。此外，在人类免疫缺陷病毒(HIV)感染期间，已显示表达TIGIT的CD8+T细胞在不同的HIV感染个体组中扩展并与HIV疾病进展的临床标志物相关联。即使在病毒载量检测不到的患者中，TIGIT水平仍然持续升高，大部分HIV特异性CD8+T细胞同时表达TIGIT和另一种阴性检查点受体——程序性死亡蛋白1(PD-1)，并保留了耗竭性T细胞的几个特征。用靶向单克隆抗体阻断这些途径，协同恢复了HIV特异性的CD8+T细胞应答。该途径可能有助于在“休克和杀死”HIV治疗方法中加强对HIV感染细胞的杀伤。概要本公开提供了对具有Ig和ITIM结构域的人T细胞免疫受体(TIGIT)蛋白具有特异性的抗体及其片段。实验数据表明这些抗体对TIGIT表现出高亲和力并且具有功能活性。还提供了使用所述抗体或其片段治疗和诊断诸如癌症和病毒感染的疾病的方法。本公开的一个实施方案提供了一种对具有Ig和ITIM结构域的人T细胞免疫受体(TIGIT)蛋白具有特异性的分离的抗体或其片段，其中所述的抗体或其片段包括重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含重链互补决定区HCDR1、HCDR2和HCDR3，所述轻链可变区包含轻链互补决定区LCDR1、LCDR2和LCDR3，其中所述的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3选自以下群组：(a)HCDR1：ENTMH(SEQIDNO:29)、HCDR2：GINPNQGGNRNNQKFKG(SEQIDNO:30)、HCDR3：SGLRDYAMDY(SEQIDNO:31)、LCDR1：KASQHVSTAVV(SEQIDNO:32)、LCDR2：SPSYRYT(SEQIDNO:33)和LCDR3：QQHYSTPWT(SEQIDNO:34)；(b)HCDR1：DYYMY(SEQIDNO:43)、HCDR2：SITKGGGSTYYPDTLKG(SEQIDNO:44)、HCDR3：QSSYDFVMDY(SEQIDNO:45)、LCDR1：KASQDVDTAVA(SEQIDNO:46)、LCDR2：WASARHT(SEQIDNO:47)和LCDR3：QQYSNYPLT(SEQIDNO:48)以及(c)HCDR1：SDYAWN(SEQIDNO:57)、HCDR2：YISYSGNTRYNPSLKS(SEQIDNO:58)、HCDR3：KYYGSWFPY(SEQIDNO:59)、LCDR1：KASQDVFTAVA(SEQIDNO:60)、LCDR2：SASYRYT(SEQIDNO:61)和LCDR3：QQHYSTPWT(SEQIDNO:62)。在一些实施方案中，所述的抗体或其片段还包括重链恒定区、轻链恒定区、Fc区或其组合。在一些实施方案中，所述的抗体或其片段具有IgG、IgM、IgA、IgE或IgD的同种型。在一些实施方案中，所述的抗体为嵌合抗体、人源化抗体或者全人源抗体。在一些实施方案中，所述的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3为HCDR1：ENTMH(SEQIDNO:29)、HCDR2：GINPNQGGNRNNQKFKG(SEQIDNO:30)、HCDR3：SGLRDYAMDY(SEQIDNO:31)、LCDR1：KASQHVSTAVV(SEQIDNO:32)、LCDR2：SPSYRYT(SEQIDNO:33)和LCDR3：QQHYSTPWT(SEQIDNO:34)。这样的抗体或其片段可以为人源化的，且所述的重链可变区包含一个或者多个根据Kabat编号的选自以下群组的回复突变：12V、20L、24T、38K、48I、68A、70L、72V和91S，及其组合。在一些实施方案中，所述的轻链可变区包含一个或多个根据Kabat编号的选自以下群组的回复突变：13T、73F、78V和104L，及其组合。在一些实施方案中，在一些实施方案中，所述的抗体或其片段包含重链可变区，所述的重链可变区包含选自由SEQIDNO:1、35～38构成的群组中的氨基酸序列，或者与选自由SEQIDNO:1、35～38构成的群组中的氨基酸序列具有至少90％序列同一性的肽。在一些实施方案中，所述的抗体或其片段包含轻链可变区，所述的轻链可变区包含选自由SEQIDNO:2、39～42构成的群组中的氨基酸序列，或者与选自由SEQIDNO:2、39～42构成的群组中的氨基酸序列具有至少90％序列同一性的肽。在一些实施方案中，所述的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3为HCDR1：DYYMY(SEQIDNO:43)、HCDR2：SITKGGGSTYYPDTLKG(SEQIDNO:44)、HCDR3：QSSYDFVMDY(SEQIDNO:45)、LCDR1：KASQDVDTAVA(SEQIDNO:46)、LCDR2：WASARHT(SEQIDNO:47)和LCDR3：QQYSNYPLT(SEQIDNO:48)。这样的抗体或其片段可以为人源化的，且所述的重链可变区包含一个或者多个根据Kabat编号的选自以下群组的回复突变：3K、44R和82R，及其组合。在一些实施方案中，所述的轻链可变区包含一个或者多个根据Kabat编号选自以下群组的回复突变：3V、42Q、43S和87F，及其组合。在一些实施方案中，所述的抗体或其片段包含重链可变区，所述的重链可变区包含选自由SEQIDNO:27、49～52构成的群组中的氨基酸序列，或者与选自由SEQIDNO:27、49～52构成的群组中的氨基酸序列具有至少90％序列同一性的肽。在一些实施方案中，所述的抗体或其片段包含轻链可变区，所述的轻链可变区包含选自由SEQIDNO:28、53～56构成的群组中的氨基酸序列，或者与选自由SEQIDNO:28、53～56构成的群组中的氨基酸序列具有至少90％序列同一性的肽。在一些实施方案中，所述的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3为HCDR1：SDYAWN(SEQIDNO:57)、HCDR2：YISYSGNTRYNPSLKS(SEQIDNO:58)、HCDR3：KYYGSWFPY(SEQIDNO:59)、LCDR1：KASQDVFTAVA(SEQIDNO:60)、LCDR2：SASYR本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种对具有Ig和ITIM结构域的人T细胞免疫受体(TIGIT)蛋白具有特异性的抗体或其片段，其特征在于，所述的抗体或其片段包括重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含重链互补决定区HCDR1、HCDR2和HCDR3，所述轻链可变区包含轻链互补决定区LCDR1、LCDR2和LCDR3，其中所述的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3选自以下群组：(a)HCDR1：ENTMH(SEQ ID NO:29)、HCDR2：GINPNQGGNRNNQKFKG(SEQ ID NO:30)、HCDR3：SGLRDYAMDY(SEQ ID NO:31)、LCDR1：KASQHVSTAVV(SEQ ID NO:32)、LCDR2：SPSYRYT(SEQ ID NO:33)和LCDR3：QQHYSTPWT(SEQ ID NO:34)；(b)HCDR1：DYYMY(SEQ ID NO:43)、HCDR2：SITKGGGSTYYPDTLKG(SEQ ID NO:44)、HCDR3：QSSYDFVMDY(SEQ ID NO:45)、LCDR1：KASQDVDTAVA(SEQ ID NO:46)、LCDR2：WASARHT(SEQ ID NO:47)和LCDR3：QQYSNYPLT(SEQ ID NO:48)以及(c)HCDR1：SDYAWN(SEQ ID NO:57)、HCDR2：YISYSGNTRYNPSLKS(SEQ ID NO:58)、HCDR3：KYYGSWFPY(SEQ ID NO:59)、LCDR1：KASQDVFTAVA(SEQ ID NO:60)、LCDR2：SASYRYT(SEQ ID NO:61)和LCDR3：QQHYSTPWT(SEQ ID NO:62)。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2018.02.06 CN PCT/CN2018/0754771.一种对具有Ig和ITIM结构域的人T细胞免疫受体(TIGIT)蛋白具有特异性的抗体或其片段，其特征在于，所述的抗体或其片段包括重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含重链互补决定区HCDR1、HCDR2和HCDR3，所述轻链可变区包含轻链互补决定区LCDR1、LCDR2和LCDR3，其中所述的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3选自以下群组：(a)HCDR1：ENTMH(SEQIDNO:29)、HCDR2：GINPNQGGNRNNQKFKG(SEQIDNO:30)、HCDR3：SGLRDYAMDY(SEQIDNO:31)、LCDR1：KASQHVSTAVV(SEQIDNO:32)、LCDR2：SPSYRYT(SEQIDNO:33)和LCDR3：QQHYSTPWT(SEQIDNO:34)；(b)HCDR1：DYYMY(SEQIDNO:43)、HCDR2：SITKGGGSTYYPDTLKG(SEQIDNO:44)、HCDR3：QSSYDFVMDY(SEQIDNO:45)、LCDR1：KASQDVDTAVA(SEQIDNO:46)、LCDR2：WASARHT(SEQIDNO:47)和LCDR3：QQYSNYPLT(SEQIDNO:48)以及(c)HCDR1：SDYAWN(SEQIDNO:57)、HCDR2：YISYSGNTRYNPSLKS(SEQIDNO:58)、HCDR3：KYYGSWFPY(SEQIDNO:59)、LCDR1：KASQDVFTAVA(SEQIDNO:60)、LCDR2：SASYRYT(SEQIDNO:61)和LCDR3：QQHYSTPWT(SEQIDNO:62)。2.如权利要求1所述的抗体或其片段，其还包括重链恒定区、轻链恒定区、Fc区或其组合。3.如权利要求1所述的抗体或其片段，其特征在于，所述的抗体或其片段为IgG、IgM、IgA、IgE或IgD的同种型。4.如权利要求1所述的抗体或其片段，其特征在于，所述的抗体为嵌合抗体、人源化抗体或者全人源抗体。5.如权利要求1所述的抗体或其片段，其特征在于，所述的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3为HCDR1：ENTMH(SEQIDNO:29)、HCDR2：GINPNQGGNRNNQKFKG(SEQIDNO:30)、HCDR3：SGLRDYAMDY(SEQIDNO:31)、LCDR1：KASQHVSTAVV(SEQIDNO:32)、LCDR2：SPSYRYT(SEQIDNO:33)和LCDR3：QQHYSTPWT(SEQIDNO:34)。6.如权利要求5所述的抗体或其片段，其为人源化的，且其中所述的重链可变区包含一个或者多个根据Kabat编号的选自以下群组的回复突变：12V、20L、24T、38K、48I、68A、70L、72V和91S，及其组合。7.如权利要求5所述的抗体或其片段，其为人源化的，且其中所述的轻链可变区包含一个或多个根据Kabat编号的选自以下群组的回复突变：13T、73F、78V和104L，及其组合。8.如权利要求5所述的抗体或其片段，其包含重链可变区，所述的重链可变区包含选自由SEQIDNO:1、35～38构成的群组中的氨基酸序列，或者与选自由SEQIDNO:1、35～38构成的群组中的氨基酸序列具有至少90％序列同一性的肽。9.如权利要求5所述的抗体或其片段，其包含轻链可变区，所述的轻链可变区包含选自由SEQIDNO:2、39～42构成的群组中的氨基酸序列，或者与选自由SEQIDNO:2、39～42构成的群组中的氨基酸序列具有至少90％序列同一性的肽。10.如权利要求1所述的抗体或其片段，其特征在于，所述的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3为HCDR1：DYYMY(SEQIDNO:43)、HCDR2：SITKGGGSTYYPDTLKG(SEQIDNO:44)、HCDR3：QSSYDFVMDY(SEQIDNO:45)、LCDR1：KASQDVDTAVA(SEQIDNO:46)、LCDR2：WASARHT(SEQIDNO:47)和LCDR3：QQYSNYPLT(SEQIDNO:48)。11.如权利要求10所述的抗体或其片段，其为人源化的，且其中所述的重链可变区包含一个或者多个根据Kabat编号的选自以下群组的回复突变：3K、44R和82R，及其组合。12.如权利要求10所述的抗体或其片段，其为人源化的，且其中所述的轻链可变区包含一个或者多个根据Kabat编号的选自以下群组的回复突变：3V、42Q、43S和87F，及其组合。13.如权利要求10所述的抗体或其片段，其包含重链可变区，所述的重链可变区包含选自由SEQIDNO:27、49～53构成的群组中的氨基酸序列，或者与选自由SEQIDNO:27、49～53构成的群组中的氨基酸序列具有至少90％序列同一性的肽。14.如权利要求10所述的抗体或其片段，其包含重链可变区，所述的轻链可变区包含选自由SEQIDNO:28、53～56构成的群组中的氨基酸序列，或者与选自由SEQIDNO:28、53～56构成的群组中的氨基酸序列具有至少90％序列同一性的肽。15.如权利要求1所述的抗体或其片段，其特征在于，所述的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3为HCDR1：SDYAWN(SEQIDNO:57)、HCDR2：YISYSGNTRYNPSLKS(SEQIDNO:58)、HCDR3：KYYGSWFPY(SEQIDNO:59)、LCDR1：KASQDVFTAVA(SEQIDNO:60)、LCDR2：SASYRYT(SEQIDNO:61)和LCDR3：QQHYSTPWT(SEQIDNO:62)。16.如权利要求15所述的抗体或其片段，其为人源化的，且其中所述的重链可变区包含一个或者多个根据Kabat编号的选自以下群组的回复突变：49M、68I、72R、83F和97S，及其组合。17.如权利要求15所述的抗体或其片段，其为人源化的，且其中所述的轻链可变区包含一个或者多个根据Kabat编号的选自以下群组的回复突变：13T、73F和78V，及其组合。18.如权利要求15所述的抗体或其片段，其包含重链可变区，所述的重链可变区包含选自由SEQIDNO:3、63～66构成的群组中的氨基酸序列，或者与选自由SEQIDNO:3、63～66构成的群组中的氨基酸序列具有至少90％序列同一性的肽。19.如权利要求15所述的抗体或其片段，其包含轻链可变区，所述的轻链可变区包含选自由SEQIDNO:4、67～70构成的群组中的氨基酸序列，或者与选自由SEQIDNO:4、67～70构成的群组中的氨基酸序...

【专利技术属性】
技术研发人员：崔菲菲，方磊，郭炳诗，王正毅，臧敬五，
申请(专利权)人：天境生物，
类型：发明
国别省市：开曼群岛,KY