免疫检查点治疗制造技术

本发明专利技术公开了(a)特异性结合并抑制程序性死亡‑1(PD‑1)的抗体或其抗原结合部分和/或特异性结合并抑制程序性死亡‑L1(PD‑L1)的抗体或其抗原结合蛋白部分；(b)特异性结合并抑制细胞毒性T‑淋巴细胞抗原‑4(CTLA‑4)的抗体或其抗原结合部分；和(c)白细胞介素‑2(IL‑2)用于治疗癌症患者的用途，其中所述患者的体核温度保持在39.0℃至40.5℃，优选39.5℃至40.5℃的温度，每天至少5小时，且连续至少4天，优选至少5天。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】免疫检查点治疗
本专利技术涉及采用免疫检查点抑制剂对癌症患者进行的治疗。
技术介绍
癌症与宿主的全局免疫抑制有关。通过阻断不同的免疫检查点可以规避恶性诱导的免疫抑制作用，并提高免疫平衡，有利于免疫刺激并释放对癌细胞的细胞毒性作用。针对免疫检查点蛋白：细胞毒性T-淋巴细胞抗原-4(CTLA-4)和程序性死亡-1(PD-1)，程序性死亡-配体1(PD-L1)的人类抗体已显示出对晚期黑色素瘤和非小细胞肺癌和其他恶性疾病的治疗效果。免疫检查点阻断抗体导致对自身的耐受性降低和增强的识别和消除癌细胞的免疫能力。作为一类，这些药剂具有免疫相关的不良事件。由于效应免疫细胞区分自我和非自我的能力降低(Wolchok等，N.Eng.J.Med.369(2013)，122-133；Callahan等，Front.Oncol.4(2015)，第385条；Das等，J.Immunol.194(2015,950-959；Khan等，J.Oncology(2015)；文章ID847383；Naidoo等，Ann.Oncol.26(2015)，2375-2391)。因此，尽管这种类型的免疫疗法有显著改善，但仍存在与该疗法相关的重大问题，特别是在与这种检查点抑制剂(CI)疗法相关的功效/安全性问题和(自身)免疫相关的副作用方面。
技术实现思路
本专利技术的主要目的是基于CI为癌症患者提供新的和改进的疗法，尤其是具有更高功效和/或更低副作用的疗法。本专利技术的第二个目的是提供有效的免疫疗法，所述免疫疗法比目前建立的治疗方案便宜得多(检查点抑制剂药物预计到2022年将变成300亿美元以上的市场)。因此，本专利技术涉及(a)特异性结合并抑制程序性死亡-1(PD-1)的抗体或其抗原结合部分和/或特异性结合并抑制程序性死亡-L1(PD-L1)的抗体或其抗原结合蛋白部分；(b)特异性结合并抑制细胞毒性T-淋巴细胞抗原-4(CTLA-4)的抗体或其抗原结合部分；以及(c)用于治疗癌症患者的白细胞介素-2(IL-2)，其中所述患者的体核温度保持在39.0℃至40.5℃，优选39.5℃至40.5℃的温度每天至少5小时，且连续至少4天，优选至少5天。本专利技术提供一种CI疗法，其中PD-1/PD-L1抑制剂(优选PD-1/PD-L1抗体或其PD-1/PD-L1结合部分)和CTLA-4抑制剂(优选CTLA-4抗体或其CTLA-4结合部分)与IL-2一起施用于患者，优选以比当前施用的剂量(参见例如Wolchok等人，2015)更低的剂量施用于患者，其中IL-2的施用不伴随退热药(根据施用说明书的要求)，但是其中允许患者发生可控的显著发热(即在39.0℃以上优选在39.5℃以上至少5小时，且连续至少4天，优选至少5天)。所提出的旨在诱导癌症患者发热的概念和专利技术是130年前WilliamColey(Kleef等，Neuroimmunomodulation.2001；9(2):55-64.Review.)开始提出的癌症免疫疗法概念的现代改进，并且该免疫疗法已经进行了改进使得本专利技术的现代免疫疗法获得了惊人效果。尽管CI疗法过去已经应用了IL-2(Kleef等,ASCO(2016),Abstract166013(Kleef等,J.Clin.Oncol.34(2016):e33111)；Wolchok等,2015；Khan等,2015)，主要由具有13.56MHz调制射频的全身或局部热疗装置(例如，Oncotherm，Synchrotherm等)诱发发热。这些方法也适用于与癌症患者相关的化学疗法和放射疗法。尽管已经成功应用了这种高温治疗(并且除了根据本专利技术的基本发热治疗之外，甚至还优选地应用于根据本专利技术的方法中)，但是根据本专利技术的方法和治疗通过对患者施加更长的时间(连续至少4天，优选至少5天，而不是(仅)一次射频治疗或多于一次的适时间隔开的射频治疗)和更强烈的发热诱导((每天至少5小时，优选每天至少6小时，更优选每天至少7小时，特别是每天至少8小时)，且连续至少4天，优选至少5天)，已经显示出显著更好的成功率。如果患者的病情允许，也可以每天保持更长的发热持续时间(至少10小时或至少12小时)，然而，这种较长的周期尚未被证明获得额外的益处并且还具有实际缺点，因为患者还需要从发热周期中恢复。因此，还应在本专利技术的边界线内优化发热治疗，以在治疗之前和治疗期间考虑患者的个体状况。每日发热诱导必须进行连续至少4天，优选连续至少5天。也可以每天进行至少39.0℃，优选39.5℃至40.5℃的诱导，且每天连续至少6天，优选连续至少7天，特别是连续至少8天(例如连续9天，10天，11天或12天)。根据本专利技术，重要的是使患者保持在至少39.0℃，优选39.5℃至40.5℃的温度水平，即在高热下每天至少一次，且处在有效时间范围，以实现根据本专利技术的结果。较低的温度或较短的持续时间(例如仅两天或三天)将不能实现本专利技术的功效。原则上不排除高热(高达41.0℃)，但应注意患者保持发热但不危及生命的状态。这就是为什么优选39.0℃至40.5℃的目标范围已经被证明相对于本专利技术的风险/功效是平衡的范围。根据本专利技术的发热优选通过以达到目标温度范围的方式施用IL-2而施加于患者。因此，就发热而言，患者可能是“IL-2滴定”，即仅通过IL-2剂量可以诱导和控制发热，但是，不需要共同施用通常需要作为IL-2联合用药的退热剂(退热药)(参见商品IL-2产品(阿地白介素)的产品说明书，推荐标准的退热治疗(特别是在IL-2治疗前立即进行NSAID治疗作为伴随药物；还参见例如Dutcher等，J.Immunother.Cancer2(2014)，26)。根据本专利技术的优选实施方式，通过施用IL-2来控制患者的体温(“IL-2发热滴定”；“IL-2诱导发热”)。本专利技术优选以比通常推荐剂量特别是与CI治疗相关的推荐剂量更低的剂量应用IL-2治疗：尽管通常的IL-2施用总量超过5亿单位IL-2/周，在本专利技术的过程中施用的IL-2的总量优选在4000万至7000万单位IL-2/周的范围内，特别是在4500万至6000万单位IL-2的范围内。这种低剂量IL-2治疗的其他优选范围是2000万至2.5亿单位IL-2/周，优选4000万至2亿单位IL-2/周，更优选5000万至1亿单位IL-2/周，尤其是6000万至8000万单位IL-2/周(或由这些边界定义的任何范围)。特别优选以如下的量使用IL-2，该量足以维持患者适当但不危及生命的发热温度，即温度为39.0℃至40.5℃，优选为39.5℃至40.5℃每天至少5小时，且连续至少4天，优选至少5天。优选施用IL-2以便在患者中获得根据或类似于图1A、图2和图3中的发热曲线的发热进展，即每天的(最高)温度达到39.5至41.0℃至少一次，优选每天至少一次获得高于40℃的温度。患者的发热通过这种低剂量IL-2治疗应该在4天优选在至少5天的每一天中，在高于39.5℃的温度下保持至少5小时，优选至少6小时，更优选至少7小时，特别是至少8小时。“周”通常是从一周中的给定日(例如星期一)到下周的同一天的治疗持续时间。通常，治疗方案从星期一开始并延长至星期五(即4个，优选5个连续工作日，通常取决于临床情况，最本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.(a)特异性结合并抑制程序性死亡‑1(PD‑1)的抗体或其抗原结合部分和/或特异性结合并抑制程序性死亡‑L1(PD‑L1)的抗体或其抗原结合蛋白部分；(b)特异性结合并抑制细胞毒性T‑淋巴细胞抗原‑4(CTLA‑4)的抗体或其抗原结合部分；和(c)白细胞介素‑2(IL‑2)用于治疗癌症患者的用途，其中所述患者的体核温度保持在39.0℃至40.5℃，优选39.5℃至40.5℃的温度，每天至少5小时，且连续至少4天，优选至少5天。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2017.02.28 EP 17158412.11.(a)特异性结合并抑制程序性死亡-1(PD-1)的抗体或其抗原结合部分和/或特异性结合并抑制程序性死亡-L1(PD-L1)的抗体或其抗原结合蛋白部分；(b)特异性结合并抑制细胞毒性T-淋巴细胞抗原-4(CTLA-4)的抗体或其抗原结合部分；和(c)白细胞介素-2(IL-2)用于治疗癌症患者的用途，其中所述患者的体核温度保持在39.0℃至40.5℃，优选39.5℃至40.5℃的温度，每天至少5小时，且连续至少4天，优选至少5天。2.(a)特异性结合并抑制PD-1的抗体或其抗原结合部分和/或特异性结合并抑制PD-L1的抗体或其抗原结合蛋白部分；(b)特异性结合并抑制CTLA-4的抗体或其抗原结合部分；和(c)IL-2用于根据权利要求1所述的用途，其中所述患者的体核温度保持在39.0℃至40.5℃，优选39.5℃至40.5℃的温度，每天至少5小时，优选每天至少6小时，优选每天至少7小时，特别是每天至少8小时，且连续至少4天，优选至少5天。3.(a)特异性结合并抑制PD-1的抗体或其抗原结合部分和/或特异性结合并抑制PD-L1的抗体或其抗原结合蛋白部分；(b)特异性结合并抑制CTLA-4的抗体或其抗原结合部分；和(c)IL-2用于根据权利要求1或2所述的用途，其中所述患者的体核温度保持在39.0℃至40.5℃，优选39.5℃至40.5℃的温度，每天至少5小时，且连续至少6天，优选至少7天，特别是至少8天。4.(a)特异性结合并抑制PD-1的抗体或其抗原结合部分和/或特异性结合并抑制PD-L1的抗体或其抗原结合蛋白部分；(b)特异性结合并抑制CTLA-4的抗体或其抗原结合部分；和(c)IL-2用于根据权利要求1至3中任一项所述的用途，其中所述患者的体温通过施用IL-2来控制。5.(a)特异性结合并抑制PD-1的抗体或其抗原结合部分和/或特异性结合并抑制PD-L1的抗体或其抗原结合蛋白部分；(b)特异性结合并抑制CTLA-4的抗体或其抗原结合部分；(c)IL-2用于根据权利要求1至4中任一项所述的用途，其中所述治疗不包括施用退热药，尤其是非甾体抗炎药(NSAID)。6.(a)特异性结合并抑制PD-1的抗体或其抗原结合部分和/或特异性结合并抑制PD-L1的抗体或其抗原结合蛋白部分；(b)特异性结合并抑制CTLA-4的抗体或其抗原结合部分；和(c)IL-2用于根据权利要求1至5中任一项所述的用途，其中IL-2通过100.000至1.000.000单位/kg体重，优选400.000至720.000单位/kg体重的连续施用进行施用。7.(a)特异性结合并抑制PD-1的抗体或其抗原结合部分和/或特异性结合并抑制PD-L1的抗体或其抗原结合蛋白部分；(b)特异性结合并抑制CTLA-4的抗体或其抗原结合部分；和(c)IL-2用于根据权利要求1至6中任一项所述的用途，其中，每种抗体彼此独立地以0.05至1mg/kg体重，优选0.1至0.8mg/kg体重，特别是0.3至0.5mg/kg体重的剂量施用，施用至少每周一次，优选至少每周两次，特别是至少每周三次，且施用至少两周，优选至少三周，特别是至少四周。8.(a)特异性结合并抑制PD-1的抗体或其抗原结合部分和/或特异性结合并抑制PD-L1的抗体或其抗原结合蛋白部分；(b)特异性结合并抑制CTLA-4的抗体或其抗原结合部分；和(c)IL-2用于根据权利要求1至7中任一项所述的用途，其中，另外向所述患者施用环磷酰胺，施用量优选为100至500mg/m2，特别是200至400mg/m2。9.(a)特异性结合并抑制PD-1的抗体或其抗原结合部分和/或特异性结合并抑制PD-L1的抗体或其抗原结合蛋白部分；(b)特异性结合并抑制CTLA-4的抗体或其抗原结合部分；和(c)IL-2用于根据权利要求1至8中任一项所述的用途，其中，另外向所述患者施用牛磺罗定。10.(a)特异性结合并抑制PD-1的抗体或其抗原结合...

【专利技术属性】
技术研发人员：拉尔夫·克勒夫，
申请(专利权)人：拉尔夫·克勒夫，
类型：发明
国别省市：奥地利,AT