吡咯烷酮化合物制造技术

本发明专利技术提供式(I)和(II)化合物，其中X选自(III)和(IV)；R选自(V)和(VI)；Q选自(VII)和(VIII)；R

Pyrrolidone compounds

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】吡咯烷酮化合物本专利技术涉及吡咯烷酮化合物或其药学上可接受的盐，以及其治疗用途。本专利技术化合物为甲硫氨酸氨基肽酶2(MetAP2)和二肽基肽酶-4(DPP-4)的抑制剂。MetAP2为金属蛋白酶，其裂解产生自核糖体的新生肽的起始甲硫氨酸。WO2010/065879报道用于治疗肥胖的小分子MetAP2抑制剂。DPP-4抑制剂为已确立的用以改善罹患II型糖尿病的患者的血糖控制的药品类型。需要在MetAP2和DPP-4二者中具有双重抑制活性的化合物。本专利技术提供具有双重MetAP2和DPP-4抑制的新型化合物。这些双重抑制剂化合物可以用于治疗MetAP2和DPP-4介导的病况。本专利技术提供式I化合物其中X选自R选自或其药学上可接受的盐。本专利技术提供式II化合物其中Q选自R2选自或其药学上可接受的盐。在本专利技术的一个实施方案中，X为，R选自和；或其药学上可接受的盐。在本专利技术的一个实施方案中，X为，R选自和；或其药学上可接受的盐。在本专利技术的一个实施方案中，X为，R选自；或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，Q为；R2选自；或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，Q为；R2选自；或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，Q选自；R2为；或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，Q选自R2选自或其药学上可接受的盐。本专利技术还提供一种药物组合物，其包含上述式I化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。本专利技术还提供一种治疗哺乳动物肥胖的方法。该方法包括给予需要治疗的哺乳动物上述式I化合物或其药学上可接受的盐。本专利技术提供一种引发有需要的哺乳动物期望的重量减轻的方法，包括给予有效量的式I化合物。本专利技术提供一种有需要的哺乳动物的治疗性重量减轻的方法，包括给予有效量的式I化合物。本专利技术提供用于治疗的上述根据式I化合物或其药学上可接受的盐。在另一种形式中，本专利技术提供上述根据式I的化合物、其药学上可接受的盐或药物组合物，其用于治疗有需要的哺乳动物的肥胖。优选地，所述哺乳动物为人类。本专利技术还提供药物组合物，其包含上述式I化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂，和任选地与一种或多种药学上的活性剂组合。附加的药学上的活性剂包括例如二甲双胍和/或西他列汀。在本专利技术的一个实施方案，附加的药学上的活性剂为二甲双胍。在本专利技术的一个实施方案中，附加的药学上的活性剂为西他列汀。在本专利技术的一个实施方案中，附加的药学上的活性剂为SGLT-2抑制剂。本领域技术人员会意识到第二药学上的活性剂适合与MetAP2调节剂顺序地或同时地给药。本专利技术提供一种治疗通过MetAP2活性调节的病况的方法。本专利技术提供一种治疗患者肥胖的方法。本专利技术提供一种对需要治疗的患者治疗II型糖尿病的方法，包括给予患者有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。优选地，患者为人类。本专利技术提供一种对需要此类治疗的患者治疗非酒精性脂肪肝炎的方法，包括给予患者有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。本专利技术提供根据式I的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗肥胖。本专利技术提供根据式I的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗以提供治疗性重量减轻。本专利技术还提供一种药物组合物，其包含上述式II化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。本专利技术还提供一种治疗哺乳动物肥胖的方法。该方法包括给予需要治疗的哺乳动物上述式II化合物或其药学上可接受的盐。本专利技术提供一种引发有需要的哺乳动物期望的重量减轻的方法，包括给予有效量的式II化合物。本专利技术提供一种用于有需要的哺乳动物的治疗性重量减轻的方法，包括给予有效量的式II化合物。本专利技术提供用于治疗的上述根据式II的化合物或其药学上可接受的盐。在另一种形式中，本专利技术提供上述根据式II的化合物、其药学上可接受的盐或药物组合物，其用于治疗有需要的哺乳动物的肥胖。优选地，所述哺乳动物为人类。本专利技术还提供药物组合物，其包含上述式II化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂，和任选地与一种或多种药学上的活性剂组合。附加的药学上的活性剂包括例如二甲双胍和/或西他列汀。在本专利技术的一个实施方案，附加的药学上的活性剂为二甲双胍。在本专利技术的一个实施方案中，附加的药学上的活性剂为西他列汀。在本专利技术的一个实施方案中，附加的药学上的活性剂为SGLT-2抑制剂。本领域技术人员会意识到第二药学上的活性剂适合与MetAP2调节剂顺序地或同时地给药。本专利技术提供一种治疗通过MetAP2活性调节的病况的方法。本专利技术提供一种治疗患者肥胖的方法。本专利技术提供一种对需要治疗的患者治疗II型糖尿病的方法，包括给予患者有效量的式II化合物或其药学上可接受的盐。优选地，患者为人类。本专利技术提供一种对需要此类治疗的患者治疗非酒精性脂肪肝炎的方法，包括给予患者有效量的式II化合物或其药学上可接受的盐。本专利技术提供根据式II的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗肥胖。本专利技术提供根据式II的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗以提供治疗性重量减轻。本文中使用的术语“治疗”是指抑制、减缓或终止存在的症状、病况或病症的发展或缓解存在的症状、病况或病症的严重性。优选的是“治疗”包括减缓罹患与调节DPP-IV和MetAP2相关联的病况的患者的症状。优选地，“治疗”包括增加罹患II型糖尿病的患者的胰岛素水平。优选地，“治疗”包括提供有需要的患者的治疗性重量减轻。本文中所使用的术语“有效量”是指本专利技术化合物或其药学上可接受的盐的量或剂量，其在单剂量或多剂量给予患者时为患者提供期望的效果。优选地，有效量为每剂量500mg或更少。理解为医师根据相关情况包括待治疗的病况、选择的给药途径、给予的实际活性剂、年龄、体重和各患者的响应和患者症状的严重度和其他相关情况确定实际给予的活性剂的量。本专利技术化合物优选配制成通过使化合物生物可利用的任何途径给予的药物组合物。最优选地，此类组合物用于口服给药。此类药物组合物和用于制备它们的方法是本领域中熟知的。参见例如Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,L.V.Allen编,第22版,PharmaceuticalPress,2012。本专利技术化合物能够作为药学上可接受的盐提供。“药学上可接受的盐”是指被认为是临床和/或兽医使用可接受的本专利技术化合物的盐。药学上可接受的盐和用于制备它们的常用方法是本领域熟知的。参见例如P.Stahl等人,HandbookofPharmaceuticalSalts:Properties,SelectionandUse,(VCHA/Wiley-VCH,2002)；S.M.Berge等人,"PharmaceuticalSalts,"JournalofPharmaceuticalSciences,Vol.66,No.1,1977年1月。本文中使用的缩写根据AldrichimicaActa,Vol.17,No.1,1984定义。其他缩写如下定义：“ACN”是指乙腈；“AMC”是指7-酰胺基-4-甲基香豆素氢溴酸盐；“Boc”是指叔丁氧基羰本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.下式化合物

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.12.01 CN PCT/CN2016/1082401.下式化合物其中X选自R选自或其药学上可接受的盐。2.如权利要求1要求保护的化合物或其药学上可接受的盐，其中X选自和。3.如权利要求1和2任一项要求保护的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为。4.如权利要求1至3任一项要求保护的化合物或其药学上可接受的盐，其中R为。5.如权利要求1要求保护的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为。6.下式化合物：其中Q选自R2选自或其药学上可接受的盐。7.如权利要求6要求保护的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自。8.如权利要求6要求保护的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为。9.如权利要求6至8任一项要求保护的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q选自。10.如权利要求6至9任一项要求保护的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q为。11.如权利要求6至8任一项要求保护的化合物或其药学上...

【专利技术属性】
技术研发人员：何国勤，权伟国，周敬业，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：美国,US