本发明专利技术提供了使用特异性结合金属蛋白酶抑制剂2(TIMP‑2)的抗体治疗患有肾损伤或有患肾损伤风险的受试者的方法。具体而言，该方法能够用于治疗患有慢性肾病(CKD)、急性肾损伤(AKI)的受试者，或已经诊断为充血性心力衰竭、先兆子痫、子痫、糖尿病、高血压、冠状动脉疾病、蛋白尿、低于正常范围的肾小球滤过、肝硬化、高于正常范围的血清肌酐、败血症或急性肾功能衰竭(ARP)中的一种或多种的受试者。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】针对TIMP-2的抗体用于改善肾功能的用途相关申请的交叉引用本申请要求2016年10月28日提交的美国临时专利申请62/414,479的权益，其全部内容包括所有表格、附图和权利要求书通过引用并入本文。背景以下对本专利技术背景的讨论仅提供用于帮助读者理解本专利技术，并且不承认其描述或构成本专利技术的现有技术。金属蛋白酶抑制剂2(人前体Swiss-ProtP16035，也称为“金属蛋白酶组织抑制剂2”和“TIMP2”)是一种分泌蛋白，其与金属蛋白酶复合并通过与其催化锌辅因子结合而不可逆地使它们失活。已知TIMP2作用于MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-7、MMP-8、MMP-9、MMP-10、MMP-13、MMP-14、MMP-15、MMP-16和MMP-19。据报道，TIMP2抑制内皮细胞的增殖。因此，已经提出编码的蛋白质通过抑制响应于血管生成因子的静息组织的增殖，以及通过抑制经历重塑的组织中的蛋白酶活性而在维持组织稳态中起作用。另外，WO2010/048346和WO2011/075744(其每一个的全部内容包括所有表格、附图和权利要求书通过引用并入本文)描述了TIMP2用于单独地和在多标记物组中评估受试者的肾状态的用途。特别地，通过免疫测定测量的TIMP2水平显示与肾状态的风险分层、诊断、分期、预后、分类和监测相关。急性肾损伤(AKI)是由于各种病况引起的并且具有严重后果。AKI定义为以下任何一种：在48小时内SCr增加≥0.3mg/dl(≥26.5μmol/l)；或将SCr增加至≥1.5倍基线，已知或假定在过去7天内发生；或尿量<0.5ml/kg/h，持续6小时。根据以下标准对AKI进行严重性分期：重要的是，通过更广泛地定义肾功能急性变化的综合征，RIFLE标准超越了ARF。根据RIFLE标准定义的，AKI的概念包括其他不太严重的病况。Bellomo等人(CritCare.8(4):R204-12,2004)描述了RIFLE标准：“风险”：血清肌酐从基线增加1.5倍，或尿液产量<0.5ml/kg体重/小时，持续6小时；“损伤”：血清肌酐从基线增加2.0倍，或尿液产量<0.5ml/kg/hr，持续12h；“衰竭”：血清肌酐从基线增加3.0倍或肌酐>355μmol/l(升高>44)或尿排出量低于0.3ml/kg/hr持续24小时或无尿持续至少12小时；“损失”：持续需要肾脏替代疗法持续超过四周。“ESRD”：终末期肾病-需要透析持续超过3个月。如在Kellum,Crit.CareMed.36:S141-45,2008和Ricci等人,KidneyInt.73,538-546,2008(各自通过引用整体并入本文)中所讨论的，RIFLE标准提供了AKI的统一定义，其已在许多研究中得到验证。普遍认为，AKI导致住院患者的高发病率和死亡率，并且迫切需要有效的治疗。除了一些孤立的研究外，绝大多数动物和临床研究尚未最终证明AKI药物治疗的益处。Jo等人,ClinJAmSocNephrol2:356–365,2007。概述本专利技术的一个目的是用于治疗患有肾损伤或处于肾损伤的风险的受试者的方法。具体地，本文显示针对金属蛋白酶抑制剂2(TIMP-2)的抗体的施用改善败血症诱导的AKI模型中的肾组织学评分。在第一方面，本专利技术提供了用于改善有此需要的受试者、最优选人受试者的肾功能的方法，其包括：向受试者施用特异性结合金属蛋白酶抑制剂2(TIMP-2)的抗体。在某些实施方案中，抗TIMP-2抗体的施用任选地与足以改善肾功能的量的用于改善肾功能的一种或多种其他治疗剂或治疗方法联合进行。在下文中详细描述了合适的另外的治疗方式。在某些实施方案中，有此需要的受试者是患有慢性肾病(CKD)或表现出一种或多种CKD症状的受试者。在其他实施方案中，有此需要的受试者是患有急性肾损伤(AKI)或表现出AKI的一种或多种症状的受试者。在其他实施方案中，有此需要的受试者是被鉴定为具有增加的AKI风险的受试者。举例来说，基于以下的一种或多种疾病的存在诊断，可以将这样的受试者鉴定为具有增加的风险：充血性心力衰竭、先兆子痫、子痫、糖尿病、高血压、冠状动脉疾病、蛋白尿、肾功能不全、低于正常范围的肾小球滤过、肝硬化、高于正常范围的血清肌酐、败血症、肾功能损伤或肾功能减退。在某些实施方案中，受试者的特征在于患有糖尿病肾病(DN)或表现出DN的一种或多种症状。可替代地或另外地，基于受试者正在经历或已经经历大血管手术、冠状动脉搭桥或其他心脏手术，和/或已经接受以下的一种或多种：NSAID、环孢菌素、他克莫司、氨基糖苷类、膦甲酸、乙二醇、血红蛋白、肌红蛋白、异环磷酰胺、重金属、甲氨蝶呤、不透射线的造影剂或链脲霉素，可以将这样的受试者鉴定为具有增加的风险。在某些实施方案中，基于生物标记物结果，可以将这样的受试者鉴定为具有增加的风险。优选地，生物标记物结果包括测量的尿TIMP-2浓度和测量的尿胰岛素样生长因子结合蛋白7(IGFBP7)浓度中的一种或多种，并且最优选地从测量的尿TIMP-2浓度和测量的尿IGFBP7浓度计算的组合结果，例如[TIMP-2]×[IGFBP7]结果。在某些实施方案中，受试者的特征在于处于AKIN阶段1或低于AKIN阶段1；受试者的特征在于处于AKIN阶段2或低于AKIN阶段2，或者所述受试者的特征在于处于AKIN阶段3或低于AKIN阶段3。在各种实施方案中，单独或与任选的治疗方式一起施用抗TIMP-2抗体导致受试者的估计的肾小球滤过率(eGFR)的改善。在各种实施方案中，单独或与任选的治疗方式一起施用抗TIMP-2抗体降低了受试者中血清肌酐的水平。在各种实施方案中，抗TIMP-2抗体的施用是肠胃外的，例如静脉内、动脉内或皮下。在各种实施方案中，抗TIMP-2抗体的施用是IgG、Fab片段、F(ab’)2或scFv。该列表并不意味着限制。在某些实施方案中，抗TIMP-2抗体是人源化的或完全人源化的。在某些实施方案中，用于改善肾功能的一种或多种其他治疗剂或治疗方法包括选自以下的一种或多种治疗：肾替代疗法、流体超负荷管理、施用胱天蛋白酶抑制剂、施用米诺环素、施用聚ADP-核糖聚合酶抑制剂、施用铁螯合剂、在有此需要的受试者中施用针对败血症的治疗、施用胰岛素、施用促红细胞生成素和施用血管扩张剂。在附图和以下描述中阐述了本公开内容的一个或多个实施方案的细节。根据说明书和附图以及权利要求书，本公开内容的其他特征、目的和优点将是显而易见的。附图的简要说明包含在本说明书中并构成本说明书一部分的附图示出了本专利技术的若干实施方案，并与本说明书一起用于解释本专利技术的原理。图1显示了与未处理的败血症动物相比，用抗TIMP2处理后在小鼠盲肠结扎和穿刺败血症模型中通过组织学测量的肾组织损伤。图2显示了与未处理的败血症动物相比，用抗TIMP2处理后在小鼠盲肠结扎和穿刺败血症模型中通过血清肌酐测量的肾功能。详述定义如本文所用，术语“金属蛋白酶抑制剂2”和“TIMP-2”是指存在于生物样品中的一种或多种多肽，其衍生自金属蛋白酶抑制剂2前体(人前体：Swiss-ProtP16035(SEQIDNO:10))。已在金属蛋白酶抑制剂2中鉴定了以下结本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种改善有此需要的受试者的肾功能的方法，包括给受试者施用特异性结合金属蛋白酶抑制剂2(TIMP‑2)的抗体，其任选地与足以改善肾功能的量的用于改善肾功能的一种或多种其他治疗剂或治疗方法联合使用。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.10.28 US 62/414,4791.一种改善有此需要的受试者的肾功能的方法，包括给受试者施用特异性结合金属蛋白酶抑制剂2(TIMP-2)的抗体，其任选地与足以改善肾功能的量的用于改善肾功能的一种或多种其他治疗剂或治疗方法联合使用。2.权利要求1的方法，其中所述受试者患有慢性肾病(CKD)或表现出CKD的一种或多种症状。3.权利要求1的方法，其中所述受试者患有急性肾损伤(AKI)或表现出AKI的一种或多种症状。4.权利要求1的方法，其中所述受试者存在以下的一种或多种疾病的诊断：充血性心力衰竭、先兆子痫、子痫、糖尿病、高血压、冠状动脉疾病、蛋白尿、肾功能不全、低于正常范围的肾小球滤过、肝硬化、高于正常范围的血清肌酐、败血症、肾功能损伤、肾功能减退或急性肾功能衰竭(ARF)。5.权利要求1的方法，其中所述受试者正在经历或已经经历大血管手术、冠状动脉搭桥或其他心脏手术，和/或已经接受以下的一种或多种：NSAID、环孢菌素、他克莫司、氨基糖苷类、膦甲酸、乙二醇、血红蛋白、肌红蛋白、异环磷酰胺、重金属、甲氨蝶呤、不透射线的造影剂或链脲霉素。6.权利要求1-5之一的方法，其中所述受试者的特征在于处于AKIN阶段1或低于AKIN阶段1。7.权利要求1-5之一的方法，其中所述受试者的特征在于处于AKIN阶段2或低于AKIN阶段2。8.权利要求1-5之一的方法，其中所述受试者的特征在于处于AKIN阶段3或低于AKIN阶段3。9.权利要求1-8之一的方法，其中所述受试者患有糖尿病肾病(DN)...
【专利技术属性】
技术研发人员：P·麦克菲森，J·A·科勒姆，
申请(专利权)人：机敏医药股份有限公司，匹兹堡大学高等教育联邦体系，
类型：发明
国别省市：美国,US
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。