用于预防和治疗眼部炎症的氨基次膦酸衍生物制造技术

本发明专利技术涉及式(I)的化合物：(I)R1‑NH‑CH(R2)‑P(＝O)(OH)‑CH2‑C(R3)(R4)‑CONH‑C(R5)(R6)‑COOR7，其中R1至R7如权利要求中定义，其用于治疗和/或预防眼部炎症，且更具体用于改善眼睛愈合过程。因此，式(I)的化合物尤其可用于预防新生血管形成，或预防或治疗与以下相关的眼部炎症：角膜炎、巩膜炎、巩膜外层炎、葡萄膜炎、白内障、虹膜粘连、黄斑水肿、视网膜脱落、青光眼引起的高眼压和视神经退化。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于预防和治疗眼部炎症的氨基次膦酸衍生物本专利技术涉及预防和治疗眼部炎症。炎症或神经损伤通过各种机制增加脑啡肽的局部浓度，例如含有这些内源性阿片肽的免疫细胞迁移到损伤部位(Hassan等人，1993，Neuroscience，55，185-195)、炎性物质(趋化因子、白细胞介素、LTB4等)激活的淋巴细胞的脑啡肽释放(Machelska，2007，Neuropeptides，41,355-363)、从炎性角质形成细胞的释放(Gabrilovacet等，2004，Immunol.Lett.，91,39-47)或从受刺激的神经纤维的释放(Hassan等人，1993，Neuroscience，55，185-195；Rittner等人，2001，Anesthesiology，95，500-508))。在这些受体被有效转运到周围神经末梢之前，阿片受体的调节也发生在脊髓背根的神经节中(Hassan等人，1993，Neuroscience，55，185-195)。另一个炎性化合物家族白三烯是由花生四烯酸(前列腺素的前体)合成的。它们是炎症反应中非常重要的药剂。LTB4的激活产生多核中性粒细胞向炎症部位的迁移，但也导致氧化自由基的生成和粘附分子的表达。因此，前列腺素和白三烯是不同炎症的介质。已经表明，阿片类药物尤其是吗啡的使用可以对眼部炎症具有有益的作用。已经使用用硝酸银烧灼大鼠角膜上皮的模型研究了局部施用吗啡对炎症发展的影响(Wenk等人，2003,Pain,105,455-465)。吗啡的使用可延迟基质水肿的发展(处理12小时后，经处理的角膜看起来正常，这与未处理的角膜不同)和免疫细胞的浸润(存在极少的免疫细胞)。在化学侵袭之后明显增加的功能性阿片受体加强了在由组织损伤或炎症激活的角膜中存在内源性阿片体系的假设。这种作用可能既是镇痛的(抗痛觉过敏的)又是抗炎的。内源性阿片体系的激活暗示着受体和内源性配体的可利用性增强。脑啡肽(Met-脑啡肽和Leu-脑啡肽)是五肽、内源性阿片类药物，最初从哺乳动物的脑中分离(Hugues等人，1975，Nature，258，577-580)。它们主要与两类受体结合，即μ和δ阿片受体(Lord等人，1977，Nature，267，495-499)，其功能和定位是不同的(Waksman等人，1986，Proc.Natl.Acad.Sci.，83，1523-1527)。另一方面，已知脑啡肽(Tyr-Gly-Gly-Phe-Met和Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu)在生理上被两种锌金属肽酶灭活，该两种锌金属肽酶为裂解Gly3-Phe4键的脑啡肽酶(neprilysin)(EC3.4.24.11，NEP)(Malfroy等人，1978，Nature，276，523-526)和切割这些肽的Tyr1-Gly2键的氨肽酶N(EC3.4.11.2，APN)(Waksman等人，1985，Eur.J.Pharmacol.，117，233-243；在Roques等人，1993，Pharmacol.Rev.，45，87-146中综述)。本专利技术的氨基次膦酸衍生物是脑啡肽酶的“真正”混合抑制剂(即联合抑制APN和NEP)，其已在之前专利和出版物(WO98/18803；WO2010/010106；Chen等人，2000，J.Med.Chem.，43，1398-1408；Chen等人，2001，J.Med.Chem.，44，3523-3530；LeGuen等人，2003、疼痛、104，139-148；Bonnard等人，2015，Pharmacol.Res.Persp.，3(2)，e00116，doi：10.1002/prp2.116)中被描述为具有镇痛活性。另一方面，从未描述或暗示使用这些氨基次膦酸衍生物作为化合物可通过局部给药减少眼部炎症。从未证明NEP和APN的混合抑制剂的前药可以水解以得到能够在角膜水平达到其靶点从而能够实现炎症减少反应的化合物。以同样的方式，从未证实LTA4水解酶抑制剂的前药可以水解产生能够在角膜水平达到其靶标从而实现眼睛炎症减少反应的化合物。因此，本专利技术的目的之一是提供能够联合抑制负责降解脑啡肽的两种酶(脑啡肽酶和氨肽酶N)的活性的新型氨基次膦酸类化合物，后者能够对眼睛炎症起作用。然而，专利技术人已经特别证明化合物1，即本专利技术化合物，其是LTA4水解酶抑制剂的前药(Tholander等人，2008，Chem.Biol.，15，920-929)，从而阻止LTB4的形成(Bonnard等人，2016，Pharma.Res.Per.，3(2)，2015，e00116，doi：10.1002/prp2.116)，通过将其局部给药产生在眼睛前部具有炎症作用的化合物。因此，本专利技术更具体地涉及具有式(I)的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐，其用于治疗和/或预防眼部炎症：(I)R1-NH-CH(R2)-P(＝O)(OH)-CH2-C(R3)(R4)-CONH-C(R5)(R6)-COOR7其中：R1表示-氢-(酰基氧基)烷基氨基甲酸酯–C(＝O)-O-C(R)(R’)-OC(＝O)-R”基团，其中R和R’彼此独立表示氢、烷基且R”表示烷基，R2表示:-烃链，其为包含1至6个碳原子的饱和或不饱和的直链或支链,R3和R4彼此独立地表示:-氢，-苯基或苄基，它们在苯基环上任选取代有：*1至5个卤素原子，尤其是氟或溴，*OH、SH、OR”或SR”，R”基团具有与之前相同的定义，*氨基基团，其任选被具有1至6个碳原子的环状或直链的脂族基团单取代或二取代，*三氟甲基，*具有5或6个原子的芳族或杂芳族基团，-具有5或6个原子的杂芳族基团，其包含1或2个选自氧、氮或硫的杂原子，所述硫和氮原子可被氧化为S-氧化物或N-氧化物形式，-亚甲基，其取代有具有5或6个原子的芳族或饱和的杂环，所述杂原子为氧、氮或硫，所述氮和硫原子可被氧化为N-氧化物或S-氧化物形式，R3和R4不同时表示氢原子,R5和R6彼此独立地表示-氢原子，-烃链，其为具有1至6个碳原子的饱和或不饱和的直链或支链，R7表示-氢，-CH2COOR”’或CH(CH3)COOR”’基团，R”’表示:*具有1至6个碳原子的饱和烃链，其任选取代有C1至C3烷氧基，*C5至C8环烷基，*苯基、苄基、杂芳族基团或杂芳族烷基基团，-CH(R)O-C(O)OR’或CH(R)OC(O)R’基团，其中R和R’具有与之前相同的定义。眼部炎症可能主要是由于创伤、感染和/或自身免疫疾病。根据本专利技术的化合物有利地用于改善眼睛治愈和/或愈合的过程，并因此防止例如毒性角膜病的发作、上皮水平的问题或永久性瘢痕。根据本专利技术的化合物尤其可用于预防或治疗角膜、巩膜、葡萄膜的炎症。因此，根据本专利技术的化合物有利地用于预防或治疗与角膜炎、巩膜炎、巩膜外层炎、葡萄膜炎、白内障、虹膜粘连、黄班水肿、视网膜脱落、青光眼引起的高眼压和视神经退化相关的眼部炎症。特别是，根据本专利技术的化合物可用于防止新血管的形成(新生血管形成)。本专利技术还涉及一种眼用组合物，其包括本专利技术的式(I)化合物，特别是眼用洗剂、眼用软膏、眼用凝胶或眼用插入物，所述化合物尤其用于治疗和/或预防眼部炎症。在本专利技术中，患有眼部炎本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)化合物或所述化合物的药学上可接受的盐，其用于治疗和/或预防眼部炎症，优选治疗和/或预防人的眼部炎症，所述式(I)化合物为:(I)R1‑NH‑CH(R2)‑P(＝O)(OH)‑CH2‑C(R3)(R4)‑CONH‑C(R5)(R6)‑COOR7其中：R1表示‑氢,‑(酰基氧基)烷基氨基甲酸酯–C(＝O)‑O‑C(R)(R’)‑OC(＝O)‑R”基团，其中R和R’彼此独立表示氢、烷基且R”表示烷基，R2表示:‑烃链，其为包含1至6个碳原子的饱和或不饱和的直链或支链,R3和R4彼此独立表示:‑氢‑苯基或苄基，它们在苯基环上任选取代有：*1至5个卤素原子，尤其是氟或溴，*OH、SH、OR”或SR”，R”基团具有与之前相同的定义，*氨基基团，任选被具有1至6个碳原子的环状或直链脂族基团单取代或二取代，*三氟甲基，*具有5或6个原子的芳族或杂芳族基团，‑具有5或6个原子的杂芳族基团，其包含1或2个选自氧、氮或硫的杂原子，所述硫和氮原子可被氧化为S‑氧化物或N‑氧化物形式，‑亚甲基，其取代有具有5或6个原子的芳族或饱和的杂环，所述杂原子为氧、氮或硫，所述氮和硫原子可被氧化为N‑氧化物或S‑氧化物形式，R3和R4不同时表示氢原子,R5和R6彼此独立地表示‑氢原子，‑烃链，其为具有1至6个碳原子的饱和或不饱和的直链或支链，R7表示‑氢，‑CH2COOR”’或CH(CH3)COOR”’基团，R”’表示*具有1至6个碳原子的饱和烃链，其任选取代有C1至C3烷氧基，*C5至C8环烷基，*苯基、苄基、杂芳族基团或杂芳族烷基基团，‑CH(R)O‑C(O)OR’或CH(R)OC(O)R’基团，其中R和R’具有与之前相同的定义。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2017.03.09 FR 1751912;2017.09.28 FR 17590051.式(I)化合物或所述化合物的药学上可接受的盐，其用于治疗和/或预防眼部炎症，优选治疗和/或预防人的眼部炎症，所述式(I)化合物为:(I)R1-NH-CH(R2)-P(＝O)(OH)-CH2-C(R3)(R4)-CONH-C(R5)(R6)-COOR7其中：R1表示-氢,-(酰基氧基)烷基氨基甲酸酯–C(＝O)-O-C(R)(R’)-OC(＝O)-R”基团，其中R和R’彼此独立表示氢、烷基且R”表示烷基，R2表示:-烃链，其为包含1至6个碳原子的饱和或不饱和的直链或支链,R3和R4彼此独立表示:-氢-苯基或苄基，它们在苯基环上任选取代有：*1至5个卤素原子，尤其是氟或溴，*OH、SH、OR”或SR”，R”基团具有与之前相同的定义，*氨基基团，任选被具有1至6个碳原子的环状或直链脂族基团单取代或二取代，*三氟甲基，*具有5或6个原子的芳族或杂芳族基团，-具有5或6个原子的杂芳族基团，其包含1或2个选自氧、氮或硫的杂原子，所述硫和氮原子可被氧化为S-氧化物或N-氧化物形式，-亚甲基，其取代有具有5或6个原子的芳族或饱和的杂环，所述杂原子为氧、氮或硫，所述氮和硫原子可被氧化为N-氧化物或S-氧化物形式，R3和R4不同时表示氢原子,R5和R6彼此独立地表示-氢原子，-烃链，其为具有1至6个碳原子的饱和或不饱和的直链或支链，R7表示-氢，-CH2COOR”’或CH(CH3)COOR”’基团，R”’表示*具有1至6个碳原子的饱和烃链，其任选取代有C1至C3烷氧基，*C5至C8环烷基，*苯基、苄基、杂芳族基团或杂芳族烷基基团，-CH(R)O-C(O)OR’或CH(R)OC(O)R’基团，其中R和R’具有与之前相同的定义。2.根据权利要求1的用于所述用途的化合物，其用于改善眼部治愈和/或眼部愈合的过程。3.根据权利要求1或2的用于所述用途的化合物，其用于预防新生血管形成，用于预防毒性角膜病的发作，用于预防上皮水平的问题或永久性瘢痕，或用于预防或治疗与以下相关的眼部炎症：角膜炎、巩膜炎、巩膜外层炎、葡萄膜炎、白内障、虹膜粘连、黄斑水肿、视网膜脱落、青光眼引起的高眼压和视神经退化。4.根据上述权利要求任一项的用于所述用途的化合物，其特征在于R1表示(酰基氧基)烷基氨基甲酸酯–C(＝O)-O-C(R)(R’)-OC(＝O)-R”基团。5.根据上述权利要求任一项的用于所述用途的化合物，其特征在于R1表示–C(＝O)-O-CHMe-OC(＝O)-CHMe2基团。6.根据上述权利要求任一项的用于所述用途的化合物，其特征在于R3表示氢原子。7.根据上述权利要求任一项的用于所述用途的化合物，其特征在于R4表示苄基，其任选取代有1至5个卤素原子如氟或溴、苯基或5或...

【专利技术属性】
技术研发人员：H波拉斯，M武尔姆，S梅利克帕萨丹尼茨，A雷奥勒戈阿齐戈，
申请(专利权)人：领先药物公司，
类型：发明
国别省市：法国,FR