本发明专利技术涉及一种用于治疗CCR5和/或CCR2介导的疾病如非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法，包括施用有效量的C‑C趋化因子受体5(CCR5)拮抗剂(例如，马拉韦罗或维立韦罗或赛尼克韦罗)和/或有效量的C‑C趋化因子受体2(CCR2)拮抗剂，或CCR5/CCR2拮抗剂连同有效量的法呢酯X受体(FXR)激动剂(例如，奥贝胆酸(OCA))。“有效量”可以是FXR受体激动剂和/或CCR5/CCR2拮抗剂中单独的任一种药剂的常规临床剂量或它们的减少剂量。该联合有效治疗NASH，伴有：(1)增强的功效；(2)大幅减少副作用，特别是与施用OCA或其类似物相关的副作用，即对肝酶升高的影响更小；和瘙痒的严重程度和频率更低(3)。固定剂量联合提供更好的功效和安全性。
Combined therapy of nonalcoholic steatohepatitis (NASH) and liver fibrosis
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和肝纤维化的联合疗法
本申请要求2016年12月28日提交的美国临时申请序列号62/439,666的权益，其全部教导通过引用并入本文。
技术介绍
非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是一种潜伏的且进展缓慢的疾病，对生活质量有显著影响。它最终可导致肝硬化，失代偿性肝病和/或肝细胞癌。其本质特征是脂肪变性、炎性趋化因子的释放、炎症和纤维化造成的不断损害。与炎症相关的纤维化是疾病进展的关键驱动因素。已经在临床试验中测试了具有不同机制的多种药物，但尚未批准有效的治疗方法。现在有许多新分子处于对NASH临床研发的不同阶段，但仅报道了边际/轻微效应(1，2)。CCR5拮抗剂最初被开发为用于治疗HIV的HIV进入抑制剂。马拉韦罗(maraviroc)是第一个被批准用于该适应症的分子。已经表明，肝脏脂肪变性与趋化因子的升高有关，趋化因子包括CCL5/rantes及其受体CCR5(3)。CCR5的其他配体包括CCL3、CCL4、CCL7、CCL13和CCL16。通过马拉韦罗对CCR5的抑制已被证明在动物模型中有效降低NAS评分和纤维化(4)。在患有HCV感染同时接受马拉韦罗治疗的HIV患者中观察到肝纤维化减少(5)。最近的研究表明，靶向CCR5和CCR2两者的赛尼克韦罗(cenicriviroc)对NASH具有边际效应，对纤维化具有相对更显著的作用(2，6)。赛尼克韦罗正处于NASH的临床开发。另一个临床阶段的CCR5拮抗剂是维立韦罗(vicroviroc)。CCR5拮抗剂对NASH的主要疗效主要体现在其对纤维化的影响，对NAS评分具有较小的影响(2)。据报道，CCR2也是肝纤维化的重要参与者(7)。奥贝胆酸(obeticholicacid(OCA))是一种半合成的胆汁酸类似物，具有6ɑ-乙基-鹅去氧胆酸的化学结构。作用机制是通过激活法呢酯X受体(FXR)。它正在作为几种肝病和相关障碍的药物制剂进行临床开发。它已于2016年被美国FDA批准用于治疗原发性胆汁性胆管炎(8)。NASH的临床项目正处于3期开发。临床前毒理学研究已经表明，OCA的毒性靶向系统是肝胆系统。在大鼠的26周口服毒性研究中，用OCA处理产生了临床化学参数的变化(例如，ALT、AST和ALP增加)，肝脏重量增加和胆管增生(9)。在狗的9个月口服毒性研究中，OCA产生了可能与肝功能(皮肤、粘膜和眼睛的黄色变色)和ALT水平升高相关的临床毒性迹象。在临床试验中也报道了肝脏毒性；肝脏生化测试中所有严重的和其他临床上显著的肝脏相关不良反应的暴露调整发生率和单独升高，每100名患者暴露年份(PEY)为：与安慰剂组中的2.4相比，10mg组为5.2，25mg组为19.8％，50mg组为54.5％(10)。OCA已被表明会引起剂量相关的副作用，包括瘙痒和HDL的减少。瘙痒是OCA最常见的不良事件之一；据报道，频率高达80％；还报道了因瘙痒引起的剂量相关的中断。严重瘙痒OCA美国包装插页中被列为警告和预防措施之一；有时会需要减少剂量和/或临时给药中断(8)。还有一些靶向FXR的新分子实体处于不同的研发阶段。临床和临床前数据均表明，使用OCA作为FXR激动剂，通过CCR5或CCR2/5拮抗剂或FXR途径靶向实现轻微至中等功效(1，2)。这可能是OCA处于2000名NASH患者临床试验的原因之一(10)，患者在治疗18个月后出读数。临床前，疗效也是轻微的。临床前和人类数据表明，使用CCR5或CCR2/5拮抗剂靶向CCR5或CCR2/5有效减少纤维化，但NAS评分或脂肪变性的效果要小得多(2)。NASH是一种慢性疾病，大多数患者都有这种疾病的良性病因；因此，必须有一个除了有效之外还非常安全的治疗方案。因此，需要治疗NASH/肝纤维化的改进方法，以提高总体功效并改善安全性。
技术实现思路
现在已经发现，CCR5或CCR2抑制剂或靶向CCR2/5的分子和FXR激动剂的组合比任何一种单独的药剂更有效地治疗NASH，副反应更少，即使在以低于全剂量的剂量给药FXR时也是如此。特别地，当CCR5抑制剂马拉韦罗和FXR激动剂奥贝胆酸(OCA)在NASH的小鼠模型中各自单独和联合施用时，进行以下观察(参见实施例)：·联合疗法比任何单独的单一药剂更有效地降低NAS评分(图1A)。·联合疗法比任何单独的单一药剂更有效地减少肝纤维化(图3A)。·联合疗法比任何单独的单一药剂更有效地减少肝脏炎症评分(图4A)。·联合疗法比任何单独的单一药剂更有效地降低肝细胞气球样变性评分(ballooningscore)(图5A)，并显示出对气球样变性的协同作用。此外，当两种药物均施用一半剂量时，未观察到气球样变性。·联合疗法比任何单独的单一药剂更有效地降低肝脂肪变性评分(图6A)。·剂量减少的OCA(半剂量或剂量减少更多的OCA)与全剂量CCR5/CCR2拮抗剂可以产生足够的疗效，但在长期慢性治疗环境中毒性降低。此外，在用MVC和OCA两者处理的小鼠中未观察到在用OCA处理的小鼠中观察到的AST和ALP肝酶的升高(图7A-8A)，表明由OCA引起的不良肝毒性可通过与MVC的同时治疗来减轻。基于这些发现，本文公开了用CCR5拮抗剂(和/或CCR2拮抗剂)和FXR激动剂(例如OCA)治疗NASH和其他C-C趋化因子受体5(CCR5)介导的(和/或CCR2介导的)炎性疾病的方法。当施用CCR2拮抗剂MK0812代替CCR5拮抗剂MVC(图7B和图8B)，或使用CCR5抑制剂马拉韦罗和CCR2拮抗剂MK0812的组合用CCR2/5治疗(数据未显示)时，观察到类似的观察结果。本专利技术的一个实施方案是治疗患有以下疾病的人类患者的方法：C-C趋化因子受体5(CCR5)介导的炎性疾病；CCR2受体介导的炎性疾病；或CCR2/5受体介导的炎性疾病。该方法包括向患者施用有效量的CCR5拮抗剂(如马拉韦罗、维立韦罗或赛尼克韦罗)；或CCR2拮抗剂，例如(MLN-1202(AB)、CCX-140、PF-4136309、JNJ-17166864、AZD-2423、INCB-003284、BMS-741672、MK-0812、PF-04634817)；或者CCR2/5拮抗剂如(赛尼克韦罗)和有效量的法呢酯X受体(FXR)激动剂。本专利技术的另一个实施方案是治疗患有C-C趋化因子受体5(CCR5)介导的炎性疾病的人类患者的方法，包括向患者施用有效量的CCR5拮抗剂和有效量的法呢酯X受体激动剂。本专利技术的另一个实施方案是治疗患有C-C趋化因子受体2(CCR2)介导的炎性疾病的人类患者的方法，包括向患者施用有效量的CCR2拮抗剂和有效量的法呢酯X受体激动剂。本专利技术的另一个实施方案是治疗患有C-C趋化因子受体CCR2/5介导的炎性疾病的人类患者的方法，包括向患者施用有效量的CCR2/CCR5拮抗剂和有效量的法呢酯X受体激动剂。本专利技术的另一个实施方案是通过FXR激动剂治疗FXR介导的疾病如NASH或胆汁性肝硬化或适用的适应症的方法。该方法包括联合施用有效量的法呢酯X受体(FXR)激动剂和有效量的CCR5拮抗剂，以改善FXR激动剂的安全性和/或功效。本专利技术的另一个实施方案是通过FXR激动剂治疗FXR介导的疾病如NASH或胆汁本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种治疗患有FXR介导的疾病或C‑C趋化因子受体5(CCR5)/CCR2介导的炎性疾病的人类患者的方法，包括向所述患者施用有效量的CCR5/CCR2拮抗剂和有效量的法呢酯X受体(FXR)激动剂。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.12.28 US 62/439,6661.一种治疗患有FXR介导的疾病或C-C趋化因子受体5(CCR5)/CCR2介导的炎性疾病的人类患者的方法，包括向所述患者施用有效量的CCR5/CCR2拮抗剂和有效量的法呢酯X受体(FXR)激动剂。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述CCR5介导的炎性疾病或FXR介导的疾病是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述CCR5/CCR2介导的炎性疾病是纤维化疾病。4.根据权利要求3所述的方法，其中所述纤维化疾病是肝纤维化。5.根据权利要求1所述的方法，其中所述FXR介导的疾病是原发性胆道硬化。6.根据权利要求3所述的方法，其中所述纤维化疾病是肺纤维化或肾纤维化。7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述CCR5/CCR2拮抗剂是马拉韦罗、维立韦罗或赛尼克韦罗、MLN-1202(AB)、CCX-140、PF-4136309、JNJ-17166864、AZD-2423、INCB-003284、BMS-741672、MK-0812或PF-04634817。8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述FXR激动剂是奥贝胆酸(OCA)、PX104或AKN-083。9.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述CCR5拮抗剂是马拉韦罗，所述FXR激动剂是OCA。10.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述CCR5/2拮抗剂是赛尼克韦罗，所述FXR激动剂是OCA。11.根据权利要求8、9或10所述的方法，其中每天一次向所述患者施用2-10mgOCA。12.一种CCR5/CCR2拮抗剂，其与法呢酯X受体(FXR)激动剂联合用于治疗患有C-C趋化因子受体5(CCR5)/CCR2介导的炎性疾病或FXR介导的疾病的人类患者。13.根据权利要求12所述的CCR5/CCR2拮抗剂，其中所述CCR5介导的炎性疾病或FXR介导的疾病是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。14.根据权利要求12所述的CCR5/CCR2拮抗剂，其中所述CCR5/CCR2介导的炎性疾病是纤维化疾病。15.根据权利要求14所述的CCR5/CCR2拮抗剂，其中所述纤维化疾病是肝纤维化。16.根据权利要求12所述的CCR5/CCR2拮抗剂，其中所述FXR介导的疾病是原发性胆道硬化。17.根据权利要求14所述的CCR5/CCR2拮抗剂，其中所述纤维化疾病是肺纤维化或肾纤维化。18.根据权利要求12-17中任一项所述的CCR5/CCR2拮抗剂，其中所述CCR5/CCR2拮抗剂是马拉韦罗、维立韦罗或赛尼克韦罗、MLN-1202(AB)、CCX-140、PF-4136309、JNJ-17166864、AZD-2423、INCB-003284、BMS-741672、...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘华涛，克里斯多福·王，庄昭南，
申请(专利权)人：超逸生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：维尔京群岛,VG
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